長久以來，科學(xué)家探究大腦機(jī)制主要依賴動物模型與稀缺的人體腦組織。如今，實驗室培育的“微型大腦”類器官（腦類器官）的問世，徹底打破了這一研究瓶頸。

據(jù)英國《自然》雜志網(wǎng)站近日報道，類器官技術(shù)于十余年前初現(xiàn)雛形，近年來，隨著培養(yǎng)工藝的不斷精進(jìn)，腦類器官研究正步入快車道，科學(xué)家已構(gòu)建出涵蓋多腦區(qū)、結(jié)構(gòu)更趨復(fù)雜的腦類系統(tǒng)。這些“微型大腦”正被用于解析發(fā)育軌跡，模擬孤獨癥、精神分裂癥等神經(jīng)發(fā)育障礙，并作為新藥篩選與療效評估的平臺。奧地利維也納分子生物技術(shù)研究所發(fā)育生物學(xué)家尤爾根·克諾布利希直言，該領(lǐng)域正迎來歷史性的轉(zhuǎn)折點。

有些微小類腦結(jié)構(gòu)能在實驗室存活數(shù)月甚至數(shù)年。圖片來源：《自然》網(wǎng)站

“微型大腦”百花齊放

上世紀(jì)80年代，美國哲學(xué)家希拉里·普特南提出了著名的“缸中之腦”思想實驗。幾十年后，科學(xué)家開始在培養(yǎng)皿中將這一哲學(xué)構(gòu)想化為現(xiàn)實——腦類器官。它是由人類干細(xì)胞培育而成的微小球體，內(nèi)部自組織形成初級的類腦結(jié)構(gòu)。

2013年，克諾布利希與英國劍橋大學(xué)發(fā)育生物學(xué)家瑪?shù)铝铡ぬm卡斯特在《自然》雜志發(fā)表論文，報告了全球首個源自人類多能干細(xì)胞的三維腦類器官。團(tuán)隊利用生物凝膠模擬腦外基質(zhì)，借助生物反應(yīng)器優(yōu)化營養(yǎng)輸送與氧氣擴(kuò)散，并添加特定生長因子誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)育，最終培育出結(jié)構(gòu)相對完整的類器官。該模型已能呈現(xiàn)前腦、脈絡(luò)叢、海馬及前額葉等多個既獨立又互聯(lián)的腦區(qū)雛形。

此后，腦類器官研究步入快車道。全球科研團(tuán)隊不斷優(yōu)化誘導(dǎo)配方，通過精準(zhǔn)調(diào)控小分子與生長因子組合，相繼培育出中腦、丘腦、小腦、紋狀體等具有特定腦區(qū)特征的類器官。

隨著技術(shù)迭代，科學(xué)家開始嘗試將兩個或多個腦區(qū)類器官進(jìn)行拼接，構(gòu)建“類器官組合體”，以更逼真地模擬真實大腦的發(fā)育軌跡與神經(jīng)元遷移過程。美國斯坦福大學(xué)塞爾吉烏·帕什卡團(tuán)隊已構(gòu)建數(shù)十種組合體，融合脊髓、大腦皮層與肌肉類器官。

盡管組合體已成為神經(jīng)發(fā)育實驗室的“新寵”，但這種“樂高式”的人工拼接仍缺乏生理自然性。去年7月，美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)研究團(tuán)隊在《先進(jìn)科學(xué)》雜志發(fā)表研究成果稱，他們培育出新型“全腦”類器官。該模型不僅整合了多腦區(qū)神經(jīng)組織，更首次引入了初步的血管網(wǎng)絡(luò)，標(biāo)志著類器官向“統(tǒng)一運作、自給自足”的微型腦系統(tǒng)邁出了關(guān)鍵一步。

破解發(fā)育和疾病奧秘

腦類器官的成熟，為科學(xué)家解答人類獨有的進(jìn)化謎題提供了“時間顯微鏡”。例如：為何人腦發(fā)育節(jié)奏遠(yuǎn)緩于其他哺乳動物？要知道，人類神經(jīng)元的成熟周期約為小鼠的10倍，每一步都漫長而精密。

類器官模型幫助科學(xué)家鎖定了一些關(guān)鍵物種差異，如代謝速率放緩、信號通路重塑及特定基因表達(dá)模式的改變。遺傳學(xué)家認(rèn)為，人類的認(rèn)知獨特性，或許正源于數(shù)百種低強(qiáng)度基因調(diào)控的疊加效應(yīng)，它們精準(zhǔn)地啟閉特定腦區(qū)的特定基因。

在疾病研究與治療領(lǐng)域，類器官同樣展現(xiàn)出破局潛力。因為精神分裂癥、孤獨癥、阿爾茨海默病等往往累及全腦網(wǎng)絡(luò)而非單一區(qū)域。借助“全腦”類器官，科學(xué)家有望在病程極早期捕捉病變起源，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)全新治療靶點。

然而，跨時空模擬仍是巨大挑戰(zhàn)。若要研究青少年期乃至成年后的大腦發(fā)育，科學(xué)家不愿等待類器官在體外自然生長10年之久，他們渴望將長達(dá)15至20年的發(fā)育進(jìn)程壓縮至數(shù)月內(nèi)，但這絕非易事。

目前，已經(jīng)有一種小分子組合，可在體外促使神經(jīng)元加速成熟數(shù)周，提升線粒體（細(xì)胞能量工廠）功能亦可達(dá)到類似效果。但這些“催熟”手段會否扭曲細(xì)胞的真實功能，仍是未知數(shù)。

相較之下，部分臨床應(yīng)用已觸手可及。今年，全球首個基于類器官研發(fā)的療法將正式邁入臨床試驗。該療法靶向蒂莫西綜合征——一種因基因突變導(dǎo)致神經(jīng)元遷移受阻，進(jìn)而引發(fā)癲癇與孤獨癥的罕見病?？茖W(xué)家已在組合體模型中成功修復(fù)了遺傳缺陷。

人腦的奧秘遠(yuǎn)未窮盡。未來10年，這類干細(xì)胞模型將繼續(xù)成為揭示復(fù)雜腦疾生物學(xué)基礎(chǔ)的利器，為人類攻克曾被視為“黑箱”的神經(jīng)系統(tǒng)疾病照亮前路。

安全與倫理問題值得警惕

腦類器官技術(shù)狂飆突進(jìn)的同時，倫理和安全隱憂如影隨形。

隨著類器官結(jié)構(gòu)日趨復(fù)雜，它們是否可能衍生出感知能力甚至初級意識？意大利米蘭大學(xué)分子神經(jīng)科學(xué)家朱塞佩·特斯塔明確表示，目前尚無跡象表明這些類器官具備任何形式的感知能力或意識。但隨著復(fù)雜度提升，科學(xué)界必須建立持續(xù)監(jiān)測機(jī)制，敏銳捕捉培養(yǎng)皿中可能出現(xiàn)的異常復(fù)雜行為。

盡管類器官技術(shù)旨在減少對傳統(tǒng)動物實驗的依賴，但長期維持其體外活性仍面臨瓶頸。為此，部分科學(xué)家嘗試將其移植至活體嚙齒動物腦內(nèi)。然而，跨物種腦組織嵌合引發(fā)了學(xué)界的深切擔(dān)憂。如何在推動研究與恪守倫理底線之間取得平衡，已成為亟待確立的規(guī)范。

此外，更多前沿倫理議題浮出水面：腦類器官未來是否可能與計算機(jī)系統(tǒng)對接？腦機(jī)融合將衍生何種社會后果？提供干細(xì)胞的捐贈者是否有權(quán)限定其組織的研究用途？盡管部分擔(dān)憂尚屬前瞻性探討，但專家們認(rèn)為，指導(dǎo)原則與監(jiān)管框架必須先行。唯有在敬畏生命的前提下大膽探索，類器官技術(shù)方能真正惠及人類健康未來。

（原標(biāo)題為《培養(yǎng)工藝不斷精進(jìn) 技術(shù)迭代加速落地 腦類器官研究步入快車道》）