在利用再生醫(yī)學手段修復受損神經(jīng)環(huán)路、根治癲癇的道路上，中國科學家們邁出了關(guān)鍵一步。

近日，由上海躍賽生物科技有限公司研發(fā)的一款用于治療難治性癲癇的誘導多能干細胞（iPSC）來源異體細胞藥物，相繼獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）的臨床試驗批準。

這是全球首個進入臨床階段、并實現(xiàn)中美雙批的 iPSC 來源異體癲癇細胞治療產(chǎn)品，標志著中國在iPSC衍生細胞藥物這一細分領(lǐng)域直接躋身全球第一梯隊，甚至在底層質(zhì)控技術(shù)上實現(xiàn)了領(lǐng)跑。

移植神經(jīng)元

癲癇是全球最常見的嚴重神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，民間俗稱“羊癲瘋”。全球患病人數(shù)約7000萬，其中約有30%的患者對現(xiàn)有藥物反應不佳，被稱為“藥物難治性癲癇”?，F(xiàn)有的外科切除手術(shù)雖然能在一定程度上控制病情，但往往伴隨著偏癱、記憶力下降等極大的神經(jīng)功能損傷風險，且復發(fā)率較高。

在致病機制上，癲癇發(fā)作的核心在于腦區(qū)神經(jīng)元的“興奮”與“抑制”失去了平衡。當腦內(nèi)抑制性神經(jīng)元功能不足時，興奮性神經(jīng)元就會過度興奮，導致腦區(qū)出現(xiàn)異常的同步放電，從而引發(fā)患者失神、全身抽搐等癥狀。

“我們的大腦里有一種抑制性神經(jīng)元，叫做GABA能中間神經(jīng)元，它就像是大腦的‘剎車系統(tǒng)’，能釋放抑制性神經(jīng)遞質(zhì)?！避S賽生物創(chuàng)始人、中國科學院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心高級研究員陳躍軍解釋道，此次獲批的細胞藥物，其治療邏輯就是直接將這種抑制性神經(jīng)元局部移植到患者的腦部病灶。

在進行微創(chuàng)精準注射后，這些外源性的細胞會在病灶局部存活下來，并與周圍的神經(jīng)元形成突觸聯(lián)系，持續(xù)釋放GABA（γ-氨基丁酸）抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。

陳躍軍表示，與傳統(tǒng)小分子抗癲癇藥物通過調(diào)節(jié)全腦神經(jīng)元電活動、可能帶來全身性副作用不同，細胞治療是一種局部的神經(jīng)環(huán)路重塑。它通過補充缺失的功能性神經(jīng)元，長效糾正局部的興奮與抑制失衡，從而有望實現(xiàn)一次治療、長期有效的目標。

“返老還童”的干細胞藥物

這款具有顛覆性潛力的藥物的核心是iPSC技術(shù)（誘導多能干細胞技術(shù)）。

在自然規(guī)律中，細胞的發(fā)育通常是單向的。但科學家通過向人體成熟的體細胞（如血液中的單個核細胞）導入特定的轉(zhuǎn)錄因子（由日本科學家山中伸彌發(fā)現(xiàn)，常被稱為“山中因子”），能夠讓這些已經(jīng)分化定型的細胞“返老還童”，退回到最原始的多潛能狀態(tài)，這就是iPSC。這種細胞不僅能夠在體外無限擴增，還具備分化成體內(nèi)任意細胞類型的潛能。

此次獲批的藥物屬于“異體細胞藥物”，這意味著研發(fā)人員可以從健康供者體內(nèi)提取細胞制備iPSC，建立起可供無限擴增的細胞庫。經(jīng)過規(guī)模化、工業(yè)化的生產(chǎn)，這些“現(xiàn)貨型”細胞藥物可以供給大量不同的患者使用，極大地降低了未來商業(yè)化應用時的成本。針對異體移植帶來的免疫排斥問題，由于人體大腦擁有血腦屏障這一特殊的免疫豁免機制，患者通常只需在術(shù)后服用約一年的免疫抑制劑。待注射創(chuàng)口的血腦屏障自然愈合后，外周的免疫細胞便無法進入腦實質(zhì)，移植的神經(jīng)元即可在腦內(nèi)實現(xiàn)終身存活。

然而，將干細胞制備成能夠治病救人的“活體藥物”，面臨著極高的技術(shù)門檻。細胞藥物在生產(chǎn)過程中極易產(chǎn)生非目的性的雜質(zhì)細胞，這不僅會稀釋藥物的有效成分，還可能帶來成瘤性等嚴重的安全隱患。

為了攻克這一行業(yè)難題，研發(fā)團隊耗時多年開發(fā)了名為“SISBAR”的高通量單克隆譜系示蹤新技術(shù)。這項技術(shù)相當于為細胞分化過程裝上了一個超高分辨率的“監(jiān)控探頭”，首次在國際上解析了細胞藥物生產(chǎn)過程中的分化路徑，清晰地找出了雜質(zhì)細胞的來源。在此基礎(chǔ)上，團隊進一步開發(fā)了高效分化技術(shù)，使得藥物移植后的目標功能性細胞比例突破了50%，遠高于國際同行普遍不足10%的水平。

“純度高意味著我們在達到相同治療效果時，所需的細胞注射量遠低于國際同行?！标愜S軍介紹，該產(chǎn)品單側(cè)注射的細胞量僅在幾十萬級別，注射體積微小，極大地減輕了對患者正常腦組織的壓迫與損傷，顯著提升了藥物的成藥性與安全性。

稀缺賽道

放眼全球，利用干細胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病仍是一條極其稀缺且充滿挑戰(zhàn)的前沿賽道。目前在國際上，通過iPSC技術(shù)開發(fā)并進入后期臨床階段的細胞藥物屈指可數(shù)，主要集中在帕金森病、心衰、糖尿病等極少數(shù)適應癥上。

在難治性癲癇的細胞治療領(lǐng)域，目前全球僅有美國Neurona公司的一款產(chǎn)品進入了臨床試驗階段。但該產(chǎn)品使用的是人胚胎干細胞（ESC），不僅面臨一定的倫理爭議，且在工業(yè)化生產(chǎn)的懸浮擴增體系上也與iPSC存在技術(shù)路徑差異。此次躍賽生物產(chǎn)品的獲批，標志著中國在iPSC衍生細胞藥物這一細分領(lǐng)域直接躋身全球第一梯隊，甚至在底層質(zhì)控技術(shù)上實現(xiàn)了領(lǐng)跑。

陳躍軍介紹，神經(jīng)系統(tǒng)疾病的復雜性在于，腦內(nèi)神經(jīng)元的丟失或死亡往往是不可逆的，傳統(tǒng)的醫(yī)學手段對其再生能力束手無策。細胞治療的出現(xiàn)，打破了這一僵局。它跳出了“尋找致病原因”的傳統(tǒng)路徑，直接針對“神經(jīng)元缺失”這一病理結(jié)果進行功能性細胞替代。

隨著中美兩地IND批件的落地，該藥物的臨床推進已提上日程。據(jù)該企業(yè)相關(guān)負責人透露，基于中國龐大且高質(zhì)量的臨床醫(yī)療資源，該藥物的一期臨床試驗將率先在國內(nèi)的三甲醫(yī)院展開，計劃招募十余名患者，重點評估藥物的安全性與初步療效。在完成國內(nèi)一期臨床并獲得翔實數(shù)據(jù)后，團隊計劃與美國FDA進行溝通，直接無縫銜接至國際多中心二期臨床試驗。