作者：上海中醫(yī)藥大學附屬普陀醫(yī)院 婦科 朱小丹副主任醫(yī)師

對于婦科腫瘤醫(yī)生而言，卵巢癌始終是一場艱難的戰(zhàn)役。約70%的患者確診時已是晚期，而經(jīng)過初始治療后，仍有約70%的患者面臨復發(fā)的命運。當復發(fā)發(fā)生在最后一次鉑類藥物化療后6個月內(nèi)，我們就進入了最為棘手的領域——鉑耐藥性卵巢癌（Platinum-Resistant Ovarian Cancer, PROC）。

今天，讓我們一起深入探討鉑耐藥卵巢癌的治療策略，從耐藥機制到臨床選擇，為患者尋找生的希望。

 一、什么是鉑耐藥卵巢癌？

鉑類藥物（卡鉑、順鉑）是卵巢癌化療的基石。它們通過進入腫瘤細胞，與DNA結合形成交聯(lián)，干擾DNA復制，最終觸發(fā)腫瘤細胞凋亡。

臨床上，根據(jù)無鉑間期（Platinum-Free Interval, PFI）——即最后一次鉑類藥物給藥到疾病復發(fā)的時間——將患者分為兩類：

- 鉑敏感：PFI ≥ 6個月，可再次使用鉑類藥物

- 鉑耐藥：PFI < 6個月，包括治療期間進展的“鉑難治”患者

鉑耐藥的出現(xiàn)，意味著腫瘤細胞已經(jīng)進化出逃避鉑類殺傷的機制，繼續(xù)使用鉑類往往收效甚微。

二、鉑耐藥是如何發(fā)生的？

理解耐藥機制，是制定有效治療策略的前提。近年來研究揭示，鉑耐藥涉及多重復雜機制：

1. 基因與表觀遺傳改變

- TP53突變：約96%的高級別漿液性卵巢癌存在TP53突變，某些突變類型與耐藥相關

- CCNE1擴增：編碼細胞周期蛋白E1的基因擴增，與原發(fā)性鉑耐藥密切相關

- PTEN缺失：約21%的患者存在PTEN缺失，與較差的無進展生存期相關

- DNA甲基化改變：抑癌基因啟動子甲基化可導致獲得性耐藥

2. 藥物轉運改變

- 攝入減少：銅轉運蛋白CTR1表達下降，減少鉑類藥物進入細胞

- 外排增加：ATP7A、ATP7B等外排轉運蛋白過表達，將鉑類藥物泵出細胞

3. DNA損傷修復異常

鉑類藥物的殺傷作用依賴于造成DNA損傷，而腫瘤細胞可通過增強同源重組修復能力來抵抗這種殺傷。

鉑耐藥的機制示意圖

三、鉑耐藥卵巢癌的治療原則與策略

面對鉑耐藥，治療目標需要適度調(diào)整——從“追求治愈”轉向“延長生存、控制癥狀、提高生活質量”。以下是基于最新指南和證據(jù)的治療原則：

原則一：非鉑單藥序貫，避免無效毒性

鉑耐藥后，不再推薦含鉑方案，轉而使用作用機制完全不同的非鉑類藥物單藥治療。

常用非鉑單藥包括：

- 聚乙二醇化脂質體阿霉素（PLD）：利用腫瘤組織的“高通透性和滯留效應”，實現(xiàn)被動靶向富集，心臟毒性低

- 拓撲替康：拓撲異構酶I抑制劑

- 吉西他濱：核苷類似物

- 紫杉醇（周療）：初治TP/TC方案雖已使用過，但仍可考慮

原則二：抗血管生成治療貫穿全程

貝伐珠單抗（Bevacizumab）聯(lián)合化療是鉑耐藥治療的重要策略。研究表明，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可顯著改善無進展生存期。

即使患者在使用含貝伐珠單抗方案期間進展，也不意味著貝伐珠單抗完全失效。可考慮更換化療搭檔，保留貝伐珠單抗——即貝伐珠單抗+新的化療單藥策略。

原則三：尋找“鉆石突變”，走向精準治療

隨著精準醫(yī)學發(fā)展，針對特定生物標志物的靶向治療正改變鉑耐藥的治療格局。

1. 抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）

ADC藥物被譽為“生物導彈”，通過特異性抗體將細胞毒性藥物精準投遞到腫瘤細胞內(nèi)部。

- Mirvetuximab soravtansine：靶向葉酸受體α（FRα）。MIRASOL研究顯示，在FRα高表達的鉑耐藥患者中，該藥相比化療顯著改善PFS（5.6個月 vs 4.0個月）和OS（16.5個月 vs 12.8個月）。

- Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）：在HER2表達的患者中顯示出高緩解率。

2. PARP抑制劑的再挑戰(zhàn)

PARP抑制劑在BRCA突變或HRD陽性的鉑敏感患者中效果顯著，但在鉑耐藥患者中單藥療效有限。目前研究方向是聯(lián)合其他藥物克服耐藥。

3. WEE1抑制劑

Adavosertib通過抑制WEE1激酶活性，迫使細胞過早進入有絲分裂，增加DNA損傷。研究發(fā)現(xiàn)，攜帶TP53突變的癌細胞對WEE1抑制劑可能更敏感。這為占卵巢癌絕大多數(shù)的TP53突變患者提供了新希望。

4. 免疫治療的新突破

最新進展：2026年2月10日，F(xiàn)DA批準帕博利珠單抗（K藥）聯(lián)合紫杉醇（聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗），用于PD-L1陽性（CPS≥1）的鉑耐藥上皮性卵巢癌患者。

KEYNOTE-B96研究顯示，在PD-L1陽性人群中：

- 中位PFS：8.3個月（K藥組）vs 7.2個月（安慰劑組）

- 中位OS：18.2個月 vs 14.0個月

這是首個在鉑耐藥卵巢癌中證明免疫聯(lián)合治療顯著獲益的III期試驗，為PD-L1陽性患者開辟了新路徑。

原則四：臨床試驗——永遠不應被忽視的選擇

對于多線耐藥的卵巢癌患者，臨床試驗應被視為優(yōu)先選項。目前有大量針對新靶點（如TROP-2、B7-H4等）的ADC藥物、雙特異性抗體、細胞療法正在臨床試驗中。

四、臨床實戰(zhàn)：當面對“全陰”患者如何抉擇？

我們治療組曾收治一例鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌患者，基因檢測結果顯示：BRCA陰性、HRD陰性、FRα陰性、HER2陰性。針對該病例，我們制定的后續(xù)治療策略如下：

1. 核心選擇：脂質體阿霉素 + 貝伐珠單抗——這是指南推薦的鉑耐藥標準方案之一，不依賴特定分子靶點

2. 后續(xù)備選：吉西他濱、拓撲替康等非鉑單藥序貫使用

3. 檢查PD-L1表達：若CPS≥1，可考慮帕博利珠單抗聯(lián)合化療

4. 再次活檢：腫瘤在治療壓力下可能進化出新的可靶向突變

5. 臨床試驗：積極尋找適合的臨床試驗機會

五、未來展望：走向精準與聯(lián)合

鉑耐藥卵巢癌的治療正在經(jīng)歷深刻變革。從過去單一的化療選擇，發(fā)展為今天靶向治療、免疫治療、ADC藥物、抗血管生成治療并存的多元化格局。

未來的方向是：

1. 更精準的生物標志物篩選，讓合適的患者在合適的時間接受合適的治療

2. 更合理的聯(lián)合策略，克服單一療法的耐藥

3. 更早的干預時機，在耐藥發(fā)生前就進行干預

結語：永不言棄，智慧前行

鉑耐藥卵巢癌是艱難的戰(zhàn)場，但絕不是絕境。作為醫(yī)者，我們的價值在于：在循證醫(yī)學的框架內(nèi)，結合患者具體情況，做出最理性的判斷；在希望渺茫時，依然為患者尋找每一線生機。

愿每一位鉑耐藥患者，都能在科學的指引下，走得更遠，走得更有尊嚴。

參考文獻

1. FDA approves pembrolizumab with paclitaxel for platinum-resistant epithelial ovarian cancer. February 10, 2026. 

2. Wang CC, et al. Emerging Therapeutic Targets for Platinum-Resistant Ovarian Cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 2025;39(6):1057-1075. 

3. 鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌診治中國專家共識（2025年版）. 腫瘤學雜志. 2025;31(2). 

4. ScienceDirect. Platinum-resistant ovarian cancer: From mechanisms to treatment strategies. 2025. 

5. BMJ. New frontiers in the management of recurrent epithelial ovarian cancer. Gynecol Obstet Clin Med. 2025;5(4).