·研究團(tuán)隊(duì)提出了他們未來(lái)研究的兩個(gè)主要領(lǐng)域：一是開發(fā)能夠降解塑料的酶，二是探索人工智能制造的其他功能酶的治療潛力。長(zhǎng)期目標(biāo)是能夠通過(guò)構(gòu)建合適的酶來(lái)降解人體內(nèi)的任何蛋白質(zhì)，這可能會(huì)催生新的、更精確的療法，甚至能夠應(yīng)對(duì)目前無(wú)法觸及的治療目標(biāo)。

近年來(lái)，人工智能（AI）在蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)上取得了顯著進(jìn)展，但是完全從無(wú)到有地設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)仍然面臨很大挑戰(zhàn)。日前，2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者之一、美國(guó)華盛頓大學(xué)（University of Washington）David Baker團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》（Science）發(fā)表論文，他們通過(guò)兩項(xiàng)AI模型的巧妙結(jié)合，得以從無(wú)到有設(shè)計(jì)能夠催化多步驟化學(xué)反應(yīng)的酶，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這是一種突破傳統(tǒng)方法限制的從頭設(shè)計(jì)酶的方法，這項(xiàng)研究不僅在酶設(shè)計(jì)領(lǐng)域取得了重大突破，而且為未來(lái)設(shè)計(jì)更多新型酶提供了新的思路和方法，將對(duì)生物催化、醫(yī)藥和工業(yè)應(yīng)用產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

酶是生命體中高效催化化學(xué)反應(yīng)的“分子機(jī)器”，設(shè)計(jì)能夠催化任意化學(xué)反應(yīng)的酶具有廣泛的應(yīng)用前景，因此酶設(shè)計(jì)一直是計(jì)算蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域的一個(gè)長(zhǎng)期目標(biāo)。然而，多步驟催化反應(yīng)的酶設(shè)計(jì)始終是一項(xiàng)巨大挑戰(zhàn)。天然酶可以催化多個(gè)步驟的反應(yīng)，但此前通過(guò)AI從頭設(shè)計(jì)的酶，通常在反應(yīng)的第一步之后就會(huì)停滯。

在最新的《科學(xué)》論文中，David Baker團(tuán)隊(duì)利用AI從頭設(shè)計(jì)了具有復(fù)雜活性位點(diǎn)的絲氨酸水解酶。絲氨酸水解是一個(gè)四步化學(xué)反應(yīng)，包括破壞分子之間的酯鍵，絲氨酸水解酶是催化絲氨酸水解反應(yīng)的天然酶，其參與多種生物學(xué)過(guò)程，包括消化、脂肪代謝和血液凝固。這四個(gè)步驟都需要活性位點(diǎn)的精密排布和動(dòng)態(tài)預(yù)組織，對(duì)人工設(shè)計(jì)提出了極高的要求。

在這項(xiàng)研究中，David Baker團(tuán)隊(duì)首先利用了2023年發(fā)表的重磅模型——RFdiffusion，它是一種基于深度學(xué)習(xí)的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)方法，可以首先從一個(gè)完全隨機(jī)的噪聲狀態(tài)開始，然后逐漸減少噪聲，同時(shí)引導(dǎo)生成過(guò)程朝著目標(biāo)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的方向發(fā)展。

RFdiffusion解決了活性位點(diǎn)的排布問(wèn)題后，研究團(tuán)隊(duì)又用另一個(gè)深度學(xué)習(xí)模型——PLACER來(lái)解決這些位點(diǎn)的預(yù)組織問(wèn)題。PLACER可以通過(guò)模擬蛋白質(zhì)和小分子之間的相互作用，生成一個(gè)包含多種可能構(gòu)象的集合。這些構(gòu)象反映了蛋白質(zhì)在反應(yīng)過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化，從而為評(píng)估設(shè)計(jì)的酶的催化效率提供更全面的信息。

通過(guò)這兩種模型的結(jié)合，研究團(tuán)隊(duì)從頭設(shè)計(jì)的酶完成了絲氨酸水解的所有4個(gè)步驟。相比此前的設(shè)計(jì)，這個(gè)新酶的催化效率提升了6萬(wàn)倍。不過(guò)研究也指出，論文中對(duì)絲氨酸水解酶的設(shè)計(jì)只是一項(xiàng)概念驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，和天然的絲氨酸水解酶相比，該產(chǎn)物的效率還有很大的不足。接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃對(duì)酶的結(jié)構(gòu)進(jìn)行更多調(diào)整，進(jìn)一步提高其催化效率，使其更加接近實(shí)際應(yīng)用。

研究團(tuán)隊(duì)提出了他們未來(lái)研究的兩個(gè)主要領(lǐng)域：一是開發(fā)能夠降解塑料的酶，二是探索人工智能制造的其他功能酶的治療潛力。實(shí)驗(yàn)室成員之一Sam Pellock說(shuō)，在治療領(lǐng)域，蛋白酶（即分解蛋白質(zhì)或肽的酶）是一個(gè)值得關(guān)注的領(lǐng)域。他提到，長(zhǎng)期目標(biāo)是能夠通過(guò)構(gòu)建合適的酶來(lái)降解人體內(nèi)的任何蛋白質(zhì)，這可能會(huì)催生新的、更精確的療法，甚至能夠應(yīng)對(duì)目前無(wú)法觸及的治療目標(biāo)。