“KDS2010有望成為在不抑制食欲的情況下有效對抗肥胖的下一代肥胖治療藥物?！盋.Justin LEE說。

《自然-代謝》8月31日發(fā)表的一項重要進展，為全球10億肥胖患者帶來希望。由韓國基礎科學研究所（IBS）認知與社會中心（CCS）主任C.Justin LEE領導的研究小組發(fā)現，下丘腦外側的星形膠質細胞調節(jié)著一組神經元GABRA5，而GABRA5充當著體重調節(jié)的“開關”。此外，研究小組還宣布，使用新開發(fā)的藥物“KDS2010”進行的動物實驗已取得成功，該藥物使小鼠在不限制飲食的情況下成功減肥。

食物攝入和能量消耗之間的復雜平衡是由大腦中的下丘腦監(jiān)督的。雖然已知外側下丘腦的神經元與脂肪組織相連并參與脂肪代謝，但它們在脂肪代謝調節(jié)中的確切作用仍然是個謎。研究人員在下丘腦中發(fā)現了一簇神經元，后者專門表達抑制性神經遞質GABA（γ-氨基丁酸）的受體。該簇神經元與GABAA受體α5亞基相關，因此被命名為GABRA5簇。

在飲食誘導的肥胖小鼠模型中，研究人員觀察到GABRA5神經元的起搏器放電明顯減慢。研究人員繼而嘗試用化學遺傳學方法抑制這些GABRA5神經元的活性。這導致棕色脂肪組織產熱，即能量消耗減少，造成脂肪積累和體重增加。反之，當下丘腦的GABRA5神經元被激活時，小鼠能夠成功減肥，表明GABRA5神經元可能充當了體重調節(jié)的開關。

出人意料的是，研究小組發(fā)現，下丘腦外側的星形膠質細胞能夠調節(jié)GABRA5神經元的活動。研究表明，隨著活性星形膠質細胞的數量和體積增加，它們開始過度表達MAO-B酶（單胺氧化酶B）。這種酶在神經系統(tǒng)的神經遞質代謝中起著至關重要的作用，主要在反應性星形膠質細胞中表達。這最終會產生大量的補性GABA，從而抑制周圍的GABRA5神經元。

研究還發(fā)現，抑制反應性星形膠質細胞中MAO-B基因的表達可以減少GABA的分泌，從而逆轉GABRA5神經元的不良抑制作用。使用這種方法，研究人員能夠增加肥胖小鼠脂肪組織中的熱量，這使它們即便在攝入高熱量飲食的情況下也能實現減肥。實驗證明，反應性星形膠質細胞中的MAO-B酶可以在不影響食欲的情況下成為治療肥胖的有效靶點。

此外，一種選擇性和可逆的MAO-B抑制劑“KDS2010”目前正在進行1期臨床試驗，并在肥胖小鼠模型上進行了測試。這種新藥產生了顯著效果，在不影響食物攝入的情況下，使脂肪積累和體重顯著減少。

“KDS2010有望成為在不抑制食欲的情況下有效對抗肥胖的下一代肥胖治療藥物?！盋.Justin LEE說。

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https://doi.org/10.1038/s42255-023-00877-w