“近十年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，微生物群的組成隨著年齡的增長(zhǎng)而變化?！?月8日，愛爾蘭科克大學(xué)解剖與神經(jīng)科學(xué)學(xué)院教授兼系主任、APC微生物組研究所首席研究員John F. Cryan在接受澎湃新聞（m.school126.cn）記者采訪時(shí)如是表示。

Cryan目前的研究重點(diǎn)為理解大腦、腸道和微生物組之間的相互作用，以及它們?cè)谏芷诘年P(guān)鍵時(shí)間窗口中對(duì)壓力、精神和免疫相關(guān)疾病的作用。他以科克大學(xué)此前的研究舉例道，早在2012年，科克大學(xué)的研究人員在頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》(Nature)上發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，微生物群落的多樣性與包括虛弱在內(nèi)的多種健康指標(biāo)有關(guān)。

北京時(shí)間8月9日晚間，Cryan等人在《自然-衰老》（Nature Aging）在線發(fā)表了一項(xiàng)研究，題為“Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits”。他們將年輕小鼠的腸道菌群移植給老年小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了年齡相關(guān)的微生物群、免疫、海馬神經(jīng)發(fā)生、海馬代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組以及行為之間的差異。

這些結(jié)果顯示，這樣的移植能抵消老年小鼠大腦中與衰老相關(guān)的特定改變。Cryan等人認(rèn)為，這項(xiàng)研究提供了一種可能性，即來(lái)自年輕個(gè)體的微生物群可能對(duì)老齡宿主產(chǎn)生有益的影響。

Cryan是這篇論文的通訊作者。他對(duì)澎湃新聞?dòng)浾弑硎荆拔覀冏罱K證明了此前的一些認(rèn)知，也就是微生物群對(duì)老年大腦的健康很重要，并且可能被用于促進(jìn)健康的大腦衰老?！?/p>

左二為John F. Cryan，其余三位系論文的共同第一作者Thomaz Bastiaanssen、Marcus Boehme 、Katherine Guzzetta（從左至右）。 

腸道菌群和大腦衰老之間有無(wú)因果關(guān)系？

腸道菌群，是寄居在人體腸道內(nèi)微生物群落的總稱，它是近年來(lái)微生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、基因?qū)W等領(lǐng)域最引人關(guān)注的研究焦點(diǎn)之一?？茖W(xué)界將腸道菌群視作“另一個(gè)你”，其數(shù)量比人的細(xì)胞還要多。

眾所周知，衰老會(huì)引發(fā)代謝和免疫改變，導(dǎo)致大腦功能和行為紊亂，包括海馬相關(guān)的認(rèn)知行為障礙。然而，值得注意的是，腸道微生物群改變也被認(rèn)為可能影響宿主大腦的衰老，增加神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險(xiǎn)。

Cryan等人在論文中提到，此前有動(dòng)物模型顯示了腸道菌群在腸道衰老標(biāo)志物形成方面的特殊作用。此外，與老年人相關(guān)的微生物群對(duì)年輕宿主的影響也包括宿主免疫、神經(jīng)發(fā)生和認(rèn)知的改變。也有研究曾證明，將微生物群從非洲鳉魚幼魚轉(zhuǎn)移到中年魚可以提高其壽命和運(yùn)動(dòng)行為。

就在近日，日本慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)部等團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)發(fā)表于《自然》的研究發(fā)現(xiàn)，100歲以上的人會(huì)富集一組獨(dú)特的腸道菌群，產(chǎn)生獨(dú)特的膽汁酸，可能可以通過抑制腸道病原體生長(zhǎng)而促進(jìn)長(zhǎng)壽。

日本的研究團(tuán)隊(duì)提出，相比百歲以下的老年人，百歲人瑞對(duì)于年齡相關(guān)的慢性病和感染較不易感。人們認(rèn)為百歲老人的腸道細(xì)菌組成可能與極致的長(zhǎng)壽有關(guān)，但其機(jī)制未明。他們的這項(xiàng)研究則比較了日本的百歲老人、年長(zhǎng)個(gè)體和年輕人，提出了控制膽汁酸庫(kù)可能具有健康益處。

然而，能否效仿上述的非洲鳉魚，直接將來(lái)自年輕捐獻(xiàn)者的微生物群移植給哺乳動(dòng)物？類似的手段是否能恢復(fù)哺乳動(dòng)物衰老相關(guān)的損傷？針對(duì)這一問題，科學(xué)界目前仍處于認(rèn)知空白。

“2017年，我的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，老年小鼠的微生物群、免疫系統(tǒng)和行為都發(fā)生了變化。2019年，我們又向前邁進(jìn)了一步，證明富含益生元菊粉的以微生物為目標(biāo)的飲食可以減輕中年大腦衰老的影響?！盋ryan表示，但是目前我們并不清楚微生物群本身和延緩大腦衰老與否之間的因果關(guān)系，而這正是我們最新研究的重點(diǎn)所在。

年輕小鼠糞菌移植帶來(lái)哪些改變？

為了確定年輕小鼠的糞便微生物群移植（FMT）是否能改善衰老引起的神經(jīng)認(rèn)知和免疫損傷，Cryan率領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)收集了3-4個(gè)月的年輕小鼠的糞便微生物群。

他們將其移植給老齡小鼠(“老年yFMT”，19-20個(gè)月)；另一組老齡小鼠則接受來(lái)自老齡小鼠(“老年oFMT”，19-20個(gè)月)的糞便微生物群作為對(duì)照。為了進(jìn)行年齡相關(guān)的比較，研究團(tuán)隊(duì)還讓年幼小鼠移植了相同的yFMT混合物（年輕yFMT）。

研究團(tuán)隊(duì)首先使用16S rRNA擴(kuò)增子測(cè)序分析了年輕小鼠和老年小鼠的基線糞便微生物群。在移植4周后，他們重新評(píng)估了其組成和多樣性，以檢查糞便微生物群的移植和定殖動(dòng)態(tài)。隨后，他們使用Piphillin框架從KEGG同源物(KOs)的角度推斷微生物組的功能性。在功能上，他們發(fā)現(xiàn)9個(gè)腸腦功能模塊(GBMs)在糞便微生物群移植后發(fā)生了顯著變化。

值得注意的是，他們發(fā)現(xiàn)，年輕小鼠的糞便微生物群移植給老齡小鼠后，短鏈脂肪酸代謝存在差異，而短鏈脂肪酸參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能、腸腦通信和衰老。

另外，腸道菌群是宿主免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，尤其是在衰老過程中。免疫系統(tǒng)則影響著海馬體相關(guān)的認(rèn)知行為。因此，研究團(tuán)隊(duì)指出，免疫系統(tǒng)可能是腸道菌群變化和衰老對(duì)大腦潛在影響之間的重要聯(lián)系。

Cryan等人通過對(duì)腸系膜淋巴結(jié)(MLNs)和循環(huán)中的先天免疫和適應(yīng)性免疫進(jìn)行表征后發(fā)現(xiàn)，年輕小鼠的糞便微生物群移植給老齡小鼠后，可能選擇性調(diào)節(jié)外周免疫。在老齡小鼠中，MLN免疫譜對(duì)糞便微生物群移植誘導(dǎo)的變化特別敏感。

鑒于腸道微生物群、神經(jīng)炎癥過程和大腦可塑性之間的關(guān)系，研究團(tuán)隊(duì)還描述了認(rèn)知至關(guān)重要的大腦區(qū)域，即海馬體中的小膠質(zhì)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞在調(diào)節(jié)認(rèn)知的細(xì)胞方面、支持神經(jīng)可塑性和對(duì)包括細(xì)胞因子在內(nèi)的各種信號(hào)作出反應(yīng)方面是必不可少的。研究數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)，糞便微生物群移植能夠恢復(fù)與小膠質(zhì)細(xì)胞激活中與年齡相關(guān)的明顯改變，這是認(rèn)知衰退的標(biāo)志。

研究還提到，小膠質(zhì)細(xì)胞還調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)發(fā)生。海馬神經(jīng)發(fā)生是學(xué)習(xí)和記憶的關(guān)鍵過程，但在衰老過程中受到阻礙。腸道微生物群可以改變海馬神經(jīng)發(fā)生，可能導(dǎo)致年齡相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知障礙。這項(xiàng)研究證實(shí)了老年小鼠新生海馬神經(jīng)元數(shù)量的下降。然而，這項(xiàng)研究中的移植并沒有逆轉(zhuǎn)這種下降。研究團(tuán)隊(duì)還通過試驗(yàn)證明，年輕小鼠的糞便微生物群移植給老齡小鼠后，重塑了老齡小鼠的微生物組，從而恢復(fù)了衰老海馬代謝組的某些方面，谷氨酰胺則是一個(gè)潛在的驅(qū)動(dòng)因素。Cryan等人還通過Morris水迷宮試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與現(xiàn)有文獻(xiàn)一致，衰老與學(xué)習(xí)障礙相關(guān)，小鼠進(jìn)入目標(biāo)象限所需要的時(shí)間也增加。但值得注意的是，在接受年輕小鼠糞便微生物群移植的老年小鼠中，這種效應(yīng)減弱，表明這種移植可能改善了與年齡有關(guān)的長(zhǎng)期空間記憶損傷。此外，他們還發(fā)現(xiàn)接受移植的老年小鼠在學(xué)習(xí)過程中還恢復(fù)了年齡相關(guān)的損傷。研究還采用Y迷宮和新物體識(shí)別(NOR)測(cè)試對(duì)短時(shí)工作記憶和短時(shí)識(shí)別記憶進(jìn)行了評(píng)估。

總體而言，在一系列關(guān)于學(xué)習(xí)、記憶和焦慮的認(rèn)知測(cè)試中，研究認(rèn)為，年輕小鼠的糞菌移植改善了老年小鼠的行為。

未來(lái)研究：靶向微生物組的干預(yù)措施

對(duì)于這項(xiàng)研究的主要結(jié)論，Cryan認(rèn)為，使用基于迷宮的行為任務(wù)，他們展示了從年輕小鼠到老年小鼠的糞便微生物群移植會(huì)使老年小鼠更快地找到隱藏的平臺(tái)，并識(shí)別平臺(tái)屬于哪個(gè)象限。

此外，他們能夠證明衰老對(duì)外周免疫有特定的影響，其中一些影響通過移植年輕小鼠的微生物群得到了逆轉(zhuǎn)。而利用免疫細(xì)胞化學(xué)，我們還計(jì)算了大腦免疫細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞的大小，發(fā)現(xiàn)接受糞菌移植老年小鼠的免疫細(xì)胞與年輕小鼠的免疫細(xì)胞相似。

最值得注意的是，Cryan強(qiáng)調(diào)，“我們發(fā)現(xiàn)，移植后大腦中與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的區(qū)域(海馬體)中的化學(xué)物質(zhì)(代謝組)更像年輕小鼠?！?/p>

研究團(tuán)隊(duì)在論文中表示，未來(lái)的研究應(yīng)該進(jìn)一步闡明具體的腸道微生物如何驅(qū)動(dòng)這些變化、使衰老的大腦恢復(fù)活力的直接機(jī)制基礎(chǔ)。他們認(rèn)為，這項(xiàng)研究提供了基礎(chǔ)證據(jù)，表明腸道微生物群應(yīng)被視為治療衰老相關(guān)海馬相關(guān)功能下降方面的潛在治療靶點(diǎn)。

Cryan強(qiáng)調(diào)，“我們最終證明了我們此前的認(rèn)知，即微生物群對(duì)老年大腦的健康很重要，并且可能被用于促進(jìn)健康的大腦衰老?！?/p>

值得一提的是，Cryan認(rèn)為，在此類課題的相關(guān)研究中，研究人員需要解決兩大主要問題?！暗谝?，到底是什么機(jī)制在起作用？第二，我們能否將這種解釋應(yīng)用于人類？”

他解釋道，小鼠的基因、飲食和微生物組都非常明確，研究人員是在非?？煽氐那闆r下進(jìn)行研究，“這與研究人類非常不同，需要謹(jǐn)慎?！?/p>

Cryan最后表示，我們不要過度解讀這項(xiàng)研究中的發(fā)現(xiàn)，“我們不提倡那些想恢復(fù)大腦活力的人去嘗試糞菌移植?！彼嬲f，研究還處于早期階段，要想知道這些發(fā)現(xiàn)如何轉(zhuǎn)化到為人類所用，還需要做更多的工作。

但他同時(shí)指出，這些研究指向未來(lái)，包括其在內(nèi)的科學(xué)家們可以聚焦于靶向微生物組的干預(yù)措施，通過促進(jìn)優(yōu)化腸道健康和免疫力來(lái)保持大腦的年輕和健康。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43587-021-00093-9%20%20%20