新冠病毒“人體挑戰(zhàn)試驗”是否該啟動？這一復雜話題早在2020年上半年就被提出并引起廣泛討論。近一年之后，英國成為率先公布將開啟這一爭議試驗的國家。

英國政府在一份聲明中稱，這一試驗將在1個月內(nèi)進行，由英國政府疫苗工作組、倫敦帝國理工學院、倫敦皇家自由NHS信托基金會和領先的臨床公司?hVIVO合作進行，?hVIVO公司是病毒人類挑戰(zhàn)模型的先驅(qū)。初步研究將使用最初未變異的新冠病毒對健康志愿者進行攻毒試驗，研究病毒對人的早期感染機制，包括確定能夠引起感染所需的最小的病毒劑量和影響病毒傳播的因素，以及分析癥狀出現(xiàn)之前人體早期的免疫反應。

上述初步研究展開后，英國的這項人體挑戰(zhàn)試驗還計劃在后期為健康志愿者提前提供在臨床上已證明安全性的候選新冠疫苗，然后再將志愿者暴露于病毒中，從而幫助評估最有效的疫苗并加速疫苗開發(fā)。

消息公布后，人體挑戰(zhàn)試驗的支持者和反對者再度活躍在各大媒體。支持者們認為，這類試驗此前在霍亂、流感、瘧疾等疾病方面作出重要貢獻，在新冠病毒上展開也同樣是安全和合乎道德地進行的。重要的是，相比于讓每款候選疫苗去進行大規(guī)模、耗巨資的三期臨床試驗，人體挑戰(zhàn)試驗可以幫助快速地識別有效疫苗的潛力。

但反對者對這些研究的安全性、價值、倫理等提出了質(zhì)疑。他們尤其指出，在目前全球已有數(shù)款疫苗推出的前提下，人體挑戰(zhàn)試驗是否還如此必要？

香港大學李嘉誠醫(yī)學院艾滋病研究所所長陳志偉在接受澎湃新聞（m.school126.cn）記者采訪時表示，“我不完全認同人體挑戰(zhàn)試驗，關鍵有無這樣試驗的必要性。”他認為，如果自然流行過程中可以評估疫苗的有效性，則沒有必要人體挑戰(zhàn)試驗。

陳志偉同時提醒，無癥狀感染對疫苗受試者的傷害也是要關注的問題?！耙驗橐呙缡茉囌叱闪藷o癥狀感染者，也可以成為傳染源，把疫苗受試者隔離起來很久，不知是否實際可行?！贝送猓谀壳暗难芯空J識下，病情輕微并不代表著感染者受影響小。“研究發(fā)現(xiàn)，新冠的無癥狀感染對上呼吸道細胞、神經(jīng)細胞是有傷害的，對免疫系統(tǒng)的抑制也是有的。”

他呼吁，新冠人體挑戰(zhàn)試驗應“尊重科學，防止臆斷；信息透明，安全第一?！?/p>

世衛(wèi)新冠病毒人體挑戰(zhàn)試驗指導意見工作組成員、加拿大西安大略大學生命倫理學家查爾斯·韋耶爾（Charles Weijer）此前對澎湃新聞（m.school126.cn）記者表示，作為一個生物倫理學家，他從倫理基礎的角度反對這類研究。

英國新冠人體挑戰(zhàn)試驗團隊首席研究員、英國帝國理工學院傳染病學系臨床教授邱克讓（Chris Chiu）此前則對澎湃新聞（m.school126.cn）表示，新冠病毒“人體挑戰(zhàn)試驗”目前還在尋找志愿者的階段，志愿者將經(jīng)過仔細篩選，以確保他們感染病毒后發(fā)展成重癥的風險最低，預計在2021年3月初選出第一批試驗參與者。試驗將“緩慢且小心”地開始，持續(xù)時長取決于“引起大多數(shù)參與者感染所需的病毒劑量”?！叭绻l(fā)感染所需的病毒劑量非常低，這項研究大約需要3個月的時間?！?/p>

如何減輕試驗風險、確保參與者的健康與生命安全？邱克表示，他們將在18歲-30歲的健康年輕人中仔細篩選志愿者，確保他們沒有其他疾病或者引發(fā)嚴重感染的風險因素。“有很多數(shù)據(jù)告訴我們，這個年齡組的新冠肺炎患者很少發(fā)展成重癥?！?/p>

在爭議面前，我們不妨回到人體挑戰(zhàn)試驗本身。200多年前，人體挑戰(zhàn)試驗被首次記錄下來，而在近幾十年來，其已在越來越多的疾病中被啟用。此外，在新發(fā)傳染病頻發(fā)的新形勢下，科學界又如何考量這一手段？

小鼠、獼猴，這兩種動物大家都不陌生，它們在人類醫(yī)學發(fā)展史上貢獻巨大。在此次COVID-19大流行中也不例外，在各種各樣的研究論文中都能看到它們的身影，它們被攻毒，然后觀察和記錄各項指標。其中有一部分還最終被處以安樂死提供病理數(shù)據(jù)。

相比于用動物去“試毒”，人類挑戰(zhàn)試驗（HCTs）在現(xiàn)代醫(yī)學中并非是完全“上不了臺面”的手段。2020年5月7日，世界衛(wèi)生組織（WHO）正式發(fā)布了一份COVID-19人類挑戰(zhàn)試驗的指南，強調(diào)必須按照“最高的科學和倫理”標準開展新冠疫苗“人體挑戰(zhàn)試驗”，至少須遵守8項倫理準則。

包括試驗要有強有力的科學依據(jù)，以公眾、相關專家和決策者共同參與協(xié)商的方式獲得信息，研究者、出資方、決策者和監(jiān)管機構之間密切協(xié)調(diào)，確保受試者篩選標準能限制并最小化試驗風險，須經(jīng)過獨立委員會審查以及履行嚴格的知情同意程序等。

在諸多框架的背后，是這種手段的爭議長期存在。人類挑戰(zhàn)試驗也稱為受控的人類感染模型（CHIMs），顧名思義，就是研究人員故意讓人類參與者暴露接觸疾病。從公開進行的試驗來看，其主要目的是更多地了解疾病的早期階段、傳播，或加速疫苗等干預措施的測試。

1796年5月14日，英國的愛德華·詹納（Edward Jenner）對天花進行了第一次有記錄的人體挑戰(zhàn)試驗研究。也就是從那時候起，這類研究的用處就開始無法被忽視。1798年，詹納非正式發(fā)表了《天花疫苗的因果之調(diào)查》，公布了23個種痘而不患天花的病例，由此用牛痘預防天花的方法逐漸被接受并得到越來越廣泛的應用。

愛德華·詹納（Edward Jenner）用牛痘預防天花，他也被公認為免疫學之父。

值得注意的是，詹納的貢獻不僅僅在于發(fā)現(xiàn)牛痘接種能提供免疫保護而不致病，更在于不局限于民間說法，而是通過試驗證明接種牛痘后再人為地讓受試者感染天花病毒但不會致病。他將這個操作過程成為“接種疫苗”，第一次確立“疫苗免疫”的概念，詹納由此開創(chuàng)了近代免疫學先河，被公認為“免疫學之父”。

20世紀初也出現(xiàn)過人體挑戰(zhàn)試驗方面的典型例子。美國陸軍醫(yī)生沃爾特·里德（Walter Reed）在1901年領導的研究小組通過讓感染蚊子叮咬志愿者的試驗證實了古巴醫(yī)生Carlos Finlay的理論，即黃熱病是由一種特定的蚊子傳播的，而不是通過直接接觸。

而就在英國，在距離詹納首次人體挑戰(zhàn)試驗一個多世紀后的1931年，英國病理學家、細菌學家Frederick William Andrewes從美國返回，他當時已經(jīng)觀察到用黑猩猩來研究流感。但他回到英國后開展類似工作的資金不足，因此從倫敦圣巴塞洛繆醫(yī)院(St Bartholomew’s Hospital)招募學生。他解釋稱，退而求其次的選擇是這些學生，因為“他們比黑猩猩更便宜”。

英國病理學家、細菌學家Frederick William Andrewes

超過100名學生立即參與了這項研究，但在后續(xù)的研究時并沒有像黑猩猩那樣被隔離起來。正因如此，觀察到的癥狀可能不是由挑戰(zhàn)病毒引起的，而是由社區(qū)中其他的呼吸道感染引起的，因此這項研究結(jié)果陷入困惑。一年后，英國醫(yī)學研究委員會(MRC)終止了這項研究。

另外值得一提的是，第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束后，美國軍隊從英國撤退時把美國紅十字會“哈佛醫(yī)院”的戰(zhàn)地部隊留在了索爾茲伯里平原。從1946年起，該醫(yī)院成為由大衛(wèi)·蒂勒爾（David Tyrell）領導的普通感冒科（CCU），志愿者們通過向鼻子中注入少量病毒來進行接種。CCU將健康的志愿者安置在與他人相對隔離的環(huán)境中，從而降低了接觸社區(qū)獲得的感染源或?qū)⒉《緜魅窘o公眾的風險。該部門最終于1989年關閉；在近40年的研究中，它招募了2萬名志愿者。其研究有助于更好地了解呼吸道病毒、病毒生命周期、可能的疫苗以及首個獲批的抗流感化合物金剛烷胺。

hVIVO公司的研究團隊在2018年發(fā)表于《Respiratory Research》的一篇綜述文章寫道，CCU關閉后，美國則繼續(xù)進行實驗性感染研究，使用小型汽車旅館和旅館取代索爾茲伯里平原上的隔離屋。作者們認為，這些研究促成了20世紀90年代新型NA抑制劑的重大發(fā)展，包括吸入藥物扎那米韋（zanamivir）和口服藥物奧司他韋（oseltamivir）。

陰影和波折

在過去的70年時間里，全球科學家用人類挑戰(zhàn)試驗研究了大約15種主要病原體，涉及近3萬名患者，公開信息中顯示沒有發(fā)生嚴重的不良反應。這些試驗對霍亂、傷寒、登革熱、流感和其他疾病的治療和疫苗開發(fā)做出了重大貢獻。

盡管如此，但部分研究仍飽受爭議，甚至有些“在倫理上是不允許的”，科學家們也不會總是滿足于在低風險的疾病中嘗試。

2011年，一項臭名昭著的人體挑戰(zhàn)試驗即被揭露。當年的8月底，美國生物倫理問題研究總統(tǒng)委員會公布的一份報告顯示，上世紀40年代，在美國政府出資對盤尼西林（即青霉素）作用進行研究的項目中，美國研究人員明知違反倫理標準，仍故意使危地馬拉1300多名囚犯和精神病患者感染上梅毒等性病。

美國研究人員使危地馬拉1300多名囚犯和精神病患者感染上梅毒等性病。

在1300多名感染者中，僅有700人獲得了某種形式的治療。1946至1948年，共有5500名危地馬拉人參加了這項實驗。截至1953年底，這5500名實驗參與者中則至少有83人死亡。

2011年10月１日，時任美國國務卿希拉里、衛(wèi)生和公眾服務部長凱瑟琳·西貝利厄斯發(fā)表聯(lián)合聲明，向危地馬拉性病實驗的受害者致歉。

除了上述這樣“在倫理上是不允許的”，重要的倫理準則還禁止對可能導致嚴重發(fā)病率或死亡率且尚未證明有效治療的疾病，如埃博拉或炭疽，進行人體挑戰(zhàn)試驗。

不過，在實際的倫理審批中，情況可能更加復雜，通常采用“一事一議”來謹慎、全面平衡人體挑戰(zhàn)試驗的“風險”和“獲益”。

近年來一個典型的例子是寨卡病毒 (Zika virus) 。寨卡病毒和黃熱病毒、登革熱病毒、日本腦炎病毒和西尼羅病毒等都屬于蚊媒傳播的黃病毒屬病毒。早在1947 年，科學家就分離到病毒，但寨卡病毒之前并沒有引起太多的關注，原因在于發(fā)病癥狀較輕微，且分布區(qū)域有限。

但進入21世紀以來，寨卡病毒傳播激增。2015 年12 月，世衛(wèi)組織基于埃博拉疫情應對的教訓，組織專家討論最需加強應對研發(fā)的病原體清單，確定了8 種最危險病原體及3種次危險病原體，其中寨卡病毒為3 種次危險病原體之一。2016 年2 月1 日，世衛(wèi)組織宣布寨卡病毒為全球緊急公共衛(wèi)生事件。

目前的研究表明，寨卡病毒在絕大多數(shù)感染者中是無癥狀的，大多數(shù)有癥狀的病例都是輕微和短暫的，但它可能會帶來潛在的毀滅性后果。在成人中，寨卡病毒可引起神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，包括但不限于格林-巴利綜合征，這是一種可導致癱瘓的急性進行性神經(jīng)病變。它也可導致成人心臟并發(fā)癥。最令人擔憂的是，寨卡病毒從孕婦傳播給胎兒可能會導致先天性寨卡綜合癥，通常包括小頭畸形以及神經(jīng)發(fā)育、視力損害、心臟缺陷和其他并發(fā)癥等潛在的顯著異常。

2016年，有研究人員提議進行人體挑戰(zhàn)試驗，讓健康的志愿者故意接觸寨卡病毒。該試驗目的是為了更多地了解寨卡病毒感染的早期階段，并有效地測試疫苗是否能夠預防寨卡病毒感染。試驗當時計劃在美國進行，招募健康的志愿者，參與者將在診所內(nèi)隔離約兩周。

作為這項試驗的潛在資助方，美國國家過敏和傳染病研究所和沃爾特·里德陸軍研究所擔心寨卡病毒人體挑戰(zhàn)試驗在倫理上很復雜。因此，他們組建了一個獨立的、多學科的專家小組，來解該人體挑戰(zhàn)試驗是否在倫理上是合理的問題。

經(jīng)過廣泛的審議后，委員會起草了一份報告，并于2017年2月發(fā)布。寨卡病毒人體挑戰(zhàn)試驗倫理專家小組為提供了一個初步的倫理框架，并得出結(jié)論：寨卡病毒人體挑戰(zhàn)試驗在原則上可以在倫理上得到證明，但在當時還不成熟。

專家組得出寨卡病毒人體挑戰(zhàn)試驗不成熟的結(jié)論，主要有兩個原因：第一、未同意參與研究的旁觀者存在潛在風險，而且他們對寨卡病毒傳播的了解不夠，無法確保他們受到保護；第二、現(xiàn)有的研究仍在進行中，專家組不確定是否需要寨卡病毒人體挑戰(zhàn)試驗來加速疫苗開發(fā)進程。

進一步解釋來說，首先，盡管寨卡病毒對大多數(shù)感染者來說似乎是無癥狀的，但胎兒接觸寨卡病毒可能是災難性的。在該小組進行審查時，尚不清楚參與者可能會在多長時間內(nèi)通過性傳播給他人。較高的估計是，參與者可能在6個月內(nèi)具有傳染性，這也使得很難確保采取足夠的預防措施來避免傳染給胎兒。其次，由于正在進行的研究已經(jīng)產(chǎn)生了關于疫苗安全性和有效性的信息，所以當時還不清楚寨卡病毒人體挑戰(zhàn)試驗是否提供了足夠的社會效益來證明風險的合理性。

有研究人員在2019年專門以這次寨卡病毒人體挑戰(zhàn)試驗的擱置發(fā)表了一篇論文，以此案例為教訓，探討什么時候人類挑戰(zhàn)試驗可以用于對抗新發(fā)傳染病。

研究人員在這篇論文中指出，值得注意的是，自專家組提交建議以來，外部條件、有關寨卡病毒的現(xiàn)有證據(jù)以及寨卡病毒的流行病學都發(fā)生了變化。對于感染寨卡病毒的人來說，他們的感染期是眾所周知的，在病毒載量不高的人身上，寨卡病毒可以傳播大約30天（而不是之前建議的6個月，寨卡病毒感染者應該避免無保護的性行為)。此外，盡管寨卡病毒疫苗II期試驗正在進行，但參與人數(shù)低于預期，III期試驗的有效性似乎不可行，一些藥物和疫苗開發(fā)商已經(jīng)停止了寨卡病毒的研究。

他們認為，“這表明，如果在今天進行，寨卡病毒人體挑戰(zhàn)試驗可能有明確和相當大的價值，前提是對涉及的倫理考慮和保護旁觀者和研究參與者的計劃進行獨立、嚴格的審查。

值得注意的是，支持人體挑戰(zhàn)試驗的科學家并不在少數(shù)。他們指出，尤其在過去的20年里，人類挑戰(zhàn)試驗的技術和監(jiān)管的嚴密性得到了改進，只要受試者是健康、知情和自由參與的，并且按照既定的做法進行測試，現(xiàn)在被普遍認為該方法是科學有效的和道德上適當?shù)摹?/p>

 COVID-19人體挑戰(zhàn)試驗？

在全面蔓延的COVID-19大流行面前，人體挑戰(zhàn)試驗這一大膽設想早就被一些科學家提出。

2020年3月，美國羅格斯大學、哈佛大學公共衛(wèi)生學院和英國倫敦衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學學院等團隊的研究人員就發(fā)表了一篇論文，題為“Human Challenge Studies to Accelerate Coronavirus Vaccine Licensure”。Nir Eyal等人在這篇論文中指出，SARS-CoV-2候選疫苗的受控人體挑戰(zhàn)試驗可加速有效疫苗的測試和潛在推廣。Nir Eyal等人認為，通過替代傳統(tǒng)的候選疫苗三期臨床試驗，這種試驗可能會減少許多個月的許可過程，使有效疫苗更快地獲得。

他們也同樣提到，顯然，用這種活病毒挑戰(zhàn)志愿者有引發(fā)嚴重疾病甚至死亡的風險。然而，他們認為，通過加速疫苗評估，此類研究可以減輕冠狀病毒相關死亡率和發(fā)病率的全球負擔。此類研究中的志愿者自主授權風險，如果參與者是健康的年輕成年人，他們的凈風險可以接受的。

Nir Eyal等人當時在論文中指出，一種新型的冠狀病毒迫使我們考慮非傳統(tǒng)的方法?！斑@種方法并非沒有風險，但疫苗推出每推遲一周，都將會導致全球數(shù)千人死亡。重要的是，人體挑戰(zhàn)試驗是在志愿者知情同意、研究風險最小化以及受試者基線感染風險（在正常生活中感染風險）較高的背景下實施的?！?/p>

他們認為，作為應急響應的需要，它不侵犯受試者個人權益，而是兼顧個人權益和全球公共衛(wèi)生緊急狀況后做出的選擇。

他們當時提到，目前評估COVID-19疫苗療效的計劃是通過較慢的三期臨床試驗。提出和實施人類挑戰(zhàn)試驗也需要一些時間，他們并不建議在此期間必須暫停任何為三期臨床試驗準備的疫苗開發(fā)?！叭欢覀兿嘈?，在大多數(shù)疫苗準備好進行有效性測試之前，可以開展挑戰(zhàn)性研究。”

Nir Eyal等人在論文總結(jié)中強調(diào)，為進一步評估潛在的人類挑戰(zhàn)試驗，他們建議召集一個專家小組，成員包括那些有其他病原體的人類挑戰(zhàn)研究經(jīng)驗的人、監(jiān)管機構、疫苗試驗專家、倫理學家、潛在參與者和相關資助機構，以規(guī)劃此類研究是否以及如何符合倫理地迅速推進。

2020年6月，新加坡國立大學、牛津大學等團隊的研究人員也發(fā)表了一篇文章，題為“COVID-19 Vaccine Development: Time to Consider SARS-CoV-2 Challenge Studies?”。文章當時寫道，在全世界努力控制COVID-19大流行之際，一些研究人員最近提出了一項大膽的議程：利用“挑戰(zhàn)研究”開發(fā)疫苗。他們的想法是故意感染個體，以便加速最終獲得有效疫苗的許可。

G.O. Schaefer等人認為，盡管需要進一步的分析來確定這樣的研究是否在科學和倫理上是合理的，但這一選擇至少應該被“擺到桌面上”。如果抗擊新冠肺炎的努力類似于一場戰(zhàn)爭，而且很可能是一場曠日持久的戰(zhàn)爭，那么我們應該仔細考慮應該部署哪些“武器”。

作者們顯然是支持人類挑戰(zhàn)試驗的，他們稱，一些人將挑戰(zhàn)研究描述為放松或降低研究標準?！暗∏∠喾矗斶@些研究設計良好并遵循既定的挑戰(zhàn)研究程序時，它們對參與者來說是合乎道德和安全的?！?/p>

Schaefer等人也提到，任何挑戰(zhàn)研究最直接的擔憂是對參與者和更廣泛的社會的重大風險。COVID-19的死亡率和嚴重并發(fā)癥的估計數(shù)各不相同，但研究顯示有明顯的年齡差異，年輕人的死亡率明顯較低。因此，挑戰(zhàn)研究都可能招募更年輕的個體，以最大程度降低SARS-CoV-2挑戰(zhàn)的不良后果風險。

而一個不利的因素是，對年輕健康成年人的結(jié)果可能不會推廣到老年人和那些從有效疫苗中獲益最多的基礎病患者中。但作者們?nèi)匀徽J為，這種方法可以加速有希望的候選疫苗進入三期臨床試驗的進程，這些試驗將納入高危人群。

Schaefer等人更是直白地提出：我們應該允許個人承擔多大的風險？“以戰(zhàn)爭時期來類比意味深長，如果個人可以自愿冒著生命危險奔赴戰(zhàn)場，為什么不允許他們在全球抗擊新冠肺炎疫情中這樣做？”

值得一提的是，在此前近一年的討論中，雖然有其他研究目的，但加快疫苗開發(fā)是提及最多的。在英國公布將正式開展首個新冠人體挑戰(zhàn)試驗的當下，情況已今非昔比。在討論初期，全球新冠的治療藥物和疫苗開發(fā)尚處于早期，眼下則已有多款疫苗被批準使用。

類比上述提到的寨卡病毒人體挑戰(zhàn)試驗的“不成熟”，此時啟動新冠人體挑戰(zhàn)試驗是否更具有合理性？從目前的爭議來看，顯然科學界也未達成一致。

2020年10月，約翰斯·霍布金斯大學、馬里蘭大學、華盛頓大學等團隊的研究人員在《美國國家科學院院刊》（PNAS）發(fā)表了一篇評論文章，題為“For now, it’s unethical to use human challenge studies for SARS-CoV-2 vaccine development”。

Jeffrey P. Kahn等人當時寫道，對新冠疫苗的渴望是可以理解的，這導致了外界對人類挑戰(zhàn)研究可能性的重大討論，甚至已經(jīng)有了一些計劃，以作為加速識別、測試和開發(fā)有效疫苗的工具。

他們提到，通常情況下，在疫苗開發(fā)中采用人體挑戰(zhàn)研究要求將引入挑戰(zhàn)的疾病要么有可用的挽救療法來治療被感染的人，要么已知該疾病具有自限。但SARS-CoV-2感染目前還沒有挽救療法。

Jeffrey P. Kahn等人在文章中明確表示不同意新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗?！拔覀冋J為，目前繼續(xù)進行此類試驗是不道德的。盡管這些研究的支持者表示，這些研究將加快批準疫苗的時間，但事實并不能支持這些說法。人類挑戰(zhàn)試驗面臨著不可接受的倫理挑戰(zhàn)，而且，采取這些措施會損害公眾在等待疫苗開發(fā)過程本身就已經(jīng)脆弱的信心，從而損害公眾利益?！?/p>

他們總結(jié)指出，鑒于COVID-19的嚴重性，以及缺乏治愈或有效治療方法，目前在研發(fā)SARS-CoV-2疫苗時采用人體挑戰(zhàn)試驗是不道德的?！拔覀冋J為支持者關于加速疫苗開發(fā)的核心主張是有缺陷的，而且我們認為，這類試驗的風險-利益平衡太不確定，而且可能是不可接受的，即使有更多的信息?！?/p>