研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)壽相關(guān)APOE2基因變體能幫助人類神經(jīng)元預(yù)防和修復(fù)DNA損傷，抵抗細(xì)胞衰老。相比高風(fēng)險(xiǎn)APOE4，APOE2神經(jīng)元損傷更少、恢復(fù)更快，為阿爾茨海默病治療提供新方向。

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有些人活得更久、更少得阿爾茨海默病，可能與一個(gè)叫APOE2的基因變體有關(guān)。科學(xué)家一直沒搞清楚它究竟如何保護(hù)大腦。近日，巴克衰老研究所的一項(xiàng)研究終于揭開了謎底：APOE2幫助神經(jīng)元保持DNA完整，抵抗衰老帶來的損傷和功能退化。

APOE基因有三種常見形式：APOE2、APOE3和APOE4。其中APOE4是晚發(fā)型阿爾茨海默病最強(qiáng)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，而APOE2則與超長(zhǎng)壽命和較低的癡呆風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。三者僅差兩個(gè)氨基酸，但是效果天差地別。

為了單獨(dú)觀察APOE對(duì)神經(jīng)元衰老的影響，研究團(tuán)隊(duì)使用人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，基因編輯后只在APOE位點(diǎn)存在差異。他們從中培育出兩類腦神經(jīng)元，抑制性GABA能神經(jīng)元和興奮性谷氨酸能神經(jīng)元，并比較不同APOE版本的作用。同時(shí)還研究了攜帶人類APOE基因的老年小鼠的海馬組織。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

APOE2神經(jīng)元DNA損傷更少。測(cè)序顯示，APOE2 GABA能神經(jīng)元大幅上調(diào)DNA修復(fù)和損傷響應(yīng)通路，而APOE4神經(jīng)元?jiǎng)t表現(xiàn)出阿爾茨海默病相關(guān)的轉(zhuǎn)錄特征。直接測(cè)量DNA斷裂也證實(shí)，APOE2神經(jīng)元損傷顯著更低。

APOE2神經(jīng)元抵抗衰老。用輻射或化療藥物對(duì)興奮性神經(jīng)元施加壓力后，APOE2神經(jīng)元的衰老標(biāo)志物（如p16、CRYAB）水平更低，核仁更小，核結(jié)構(gòu)保存更完好——這些都與健康衰老相關(guān)。

APOE2蛋白能“拯救”APOE4神經(jīng)元。向APOE4神經(jīng)元中加入重組APOE2蛋白，輻射后DNA損傷信號(hào)減少。這意味著保護(hù)作用可能具有可傳遞性，而不僅僅是基因?qū)用娴摹?/p>

動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)證。老年APOE2基因敲入小鼠的海馬區(qū)同樣表現(xiàn)為核仁更小、核骨架蛋白Lamin A/C水平更高、異染色質(zhì)保存更好，這些都指向更健康的大腦衰老。

研究人員指出：過去APOE研究主要關(guān)注脂質(zhì)代謝和β淀粉樣蛋白，這項(xiàng)研究表明，APOE等位基因也決定了神經(jīng)元如何防御基因組。這把一個(gè)重要的長(zhǎng)壽基因和兩大衰老標(biāo)志：DNA損傷與細(xì)胞衰老聯(lián)系在了一起。

研究人員表示，未來可以通過增強(qiáng)DNA修復(fù)或清除衰老細(xì)胞的策略，模仿APOE2的天然保護(hù)作用，幫助攜帶高風(fēng)險(xiǎn)APOE4的人群。畢竟，APOE2神經(jīng)元不僅在靜息狀態(tài)下?lián)p傷更少，在壓力下恢復(fù)也更快。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)為阿爾茨海默病治療打開了全新的方向。

原標(biāo)題：《長(zhǎng)壽相關(guān)APOE2基因變體能預(yù)防和修復(fù)DNA損傷和抗衰老》

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