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出品丨虎嗅醫(yī)療組

作者丨石三香

題圖丨IC photo

2020年3月23日，這天對(duì)崔霽松來(lái)說(shuō)大概永生難忘。那是她聯(lián)合創(chuàng)辦的諾誠(chéng)健華在港交所正式敲鐘的日子。

因?yàn)橐咔?，他們只能在岸的這一頭云敲鐘，但諾誠(chéng)健華在北京生命科學(xué)園的兩層樓辦公室中依然一片喜氣洋洋。受制于疫情，現(xiàn)場(chǎng)員工也只能相互隔開(kāi)著坐，但抑制不住內(nèi)心的喜悅，互相道賀。

上午九點(diǎn)三十分，倒計(jì)時(shí)結(jié)束，屏幕里的鑼聲響起，人群一陣歡呼。儀式結(jié)束之后，崔霽松悄悄離開(kāi)了現(xiàn)場(chǎng)。

這竟是崔霽松口中很難用語(yǔ)言形容一天。事實(shí)上，她本該同樣輕松，但提了許久的這口氣松掉后，卻是四年多研發(fā)的艱辛、等待審批的壓力、拿到近20億人民幣融資后對(duì)未來(lái)的憧憬……五味同時(shí)涌上心頭。

相比于其他公司，諾誠(chéng)健華已經(jīng)算得上帶著光環(huán)而來(lái)。

一是施一公作為聯(lián)合創(chuàng)始人，西湖大學(xué)校長(zhǎng)、前清華大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)研究院院長(zhǎng)、中國(guó)科學(xué)院院士、美國(guó)國(guó)家科學(xué)院外籍院士這樣的背書(shū)十分搶眼。

二是比起從零開(kāi)始的藥企，諾誠(chéng)健華剛成立時(shí)，手里就有 BTK 抑制劑專利——這可以給公司的藥物發(fā)現(xiàn)等臨床前研究節(jié)省大量時(shí)間和成本。

即使如此，這家新藥公司在研發(fā)抗腫瘤藥物奧布替尼的數(shù)年中仍然經(jīng)歷了九死一生。

財(cái)報(bào)顯示，2017-2019 年產(chǎn)生經(jīng)營(yíng)虧損分別為 3.4 億元、5.5 億元、21.41 億元；研發(fā)開(kāi)支分別為 6288 萬(wàn)元、1.49 億元、2.13 億元。最艱難的3年中累計(jì)虧損約30.31億元，累計(jì)投入研發(fā)約4.25 億元。

諾誠(chéng)健華如同一面鏡子：一面展示了中國(guó)新藥公司過(guò)去十幾年取得的巨大進(jìn)步，而另一面則是中國(guó)新藥研發(fā)距離全球最高水準(zhǔn)的巨大差距。

誠(chéng)然，我們的醫(yī)藥比起十年前進(jìn)步很多，有規(guī)范，有標(biāo)準(zhǔn)，樂(lè)觀的人甚至覺(jué)得我們跟美國(guó)只有 5~10 年的差距。但從眼下的實(shí)際情況來(lái)看，這個(gè)估計(jì)也是過(guò)分激進(jìn)了。

明星光環(huán)背后

過(guò)去三年以來(lái)，圈里圈外的人都能感受到醫(yī)藥行業(yè)里撲面而來(lái)的熱浪。

一級(jí)市場(chǎng)中，幾家 VC 為了爭(zhēng)一個(gè)新藥企業(yè)的一點(diǎn)份額使盡渾身解數(shù)之橋段，時(shí)常上演。

曾有國(guó)內(nèi)新藥公司創(chuàng)始人告訴虎嗅，在產(chǎn)品剛進(jìn)入臨床 III 期的節(jié)骨眼兒上，投資機(jī)構(gòu)蜂擁而至，不斷加價(jià)，或者干脆從之前七八家老股東機(jī)構(gòu)那兒試圖高價(jià)買一點(diǎn)股權(quán)——只要能進(jìn)來(lái)哪怕要1%都行。

宏觀來(lái)看，根據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)統(tǒng)計(jì)，在疫情爆發(fā)的 2020 年，國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥領(lǐng)域共發(fā)生 274 起融資事件，累計(jì)注入資金 797 億元，這一金額幾乎是國(guó)內(nèi)藥企老大恒瑞去年?duì)I收的近 3 倍。

在二級(jí)市場(chǎng)，新藥公司也是備受追捧的標(biāo)的。就拿兩板（納斯達(dá)克、港股）齊上的百濟(jì)神州來(lái)說(shuō)，巨虧（10 年間虧損約 200 億元）也不影響各地投資者爭(zhēng)相掏錢。

往日公認(rèn)至少“10年10億刀”的銷金獸，似乎一夕之間變成了金礦。

其中一類用于治療腫瘤，尤其是血液腫瘤療效不錯(cuò)的藥物，叫做 BTK 抑制劑。BTK 是一個(gè)控制 B 細(xì)胞來(lái)源癌細(xì)胞的靶點(diǎn)，換言之，抑制了 BTK 靶點(diǎn)，就能控制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

第一代 BTK 抑制劑就是老大哥伊布替尼，早在 2013 年便獲得 FDA 批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）。其 II 期臨床數(shù)據(jù)顯示，患者總緩解率（ORR）為 68%，III 期對(duì)比總生存率和 ORR 也明顯高于奧法木單抗組（此前算得上最有效的 MCL 治療方式之一）。

也正因如此，當(dāng)年伊布替尼便成為銷售額增長(zhǎng)最快的抗腫瘤藥物之一。研發(fā)出伊布替尼的 Pharmacyslics 公司，兩年后被巨頭艾伯維以 210 億美元收購(gòu)，價(jià)格可并不低。

2017 年，伊布替尼終被引進(jìn)中國(guó)，但對(duì)于國(guó)人來(lái)說(shuō)每月超過(guò) 2 萬(wàn)元的開(kāi)銷十分之大。即便有醫(yī)保談判，但要知道，如果沒(méi)有其他藥物可以與之形成競(jìng)爭(zhēng)，價(jià)格很難壓到一個(gè)理想的水平。

無(wú)論是百濟(jì)神州的澤布替尼，還是諾誠(chéng)健華的奧布替尼，在其中都被賦予了這樣重要的意義——讓國(guó)內(nèi)病患用更少的錢治病。

而比起伊布替尼十多年的艱辛誕生之路，以及澤布替尼國(guó)外國(guó)內(nèi)多中心的推進(jìn)，諾成健華的奧布替尼可謂是順風(fēng)順?biāo)９境闪⒉坏轿迥晟鲜?，用了不到六年便有一?類新藥（奧布替尼）被國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，諾誠(chéng)健華的節(jié)奏頗快。

但諾成健華卻誕生在一個(gè)新藥公司的低谷時(shí)期。

彼時(shí)，藥審改革才剛剛拉開(kāi)帷幕。在這一分水嶺前，中國(guó)的醫(yī)藥市場(chǎng)被大量仿制藥牢牢占據(jù)，新藥審批不多。

再加上當(dāng)時(shí)沒(méi)有藥品上市許可持有人制度（MAH，即將藥品上市許可與藥品生產(chǎn)許可分離），初創(chuàng)藥企哪有自己包攬生產(chǎn)的底氣和資本呢。

現(xiàn)實(shí)的確是，在2015年以前創(chuàng)辦的新藥公司，大家都過(guò)得并不容易。

直接原因是缺錢。對(duì)當(dāng)時(shí)的VC來(lái)說(shuō)，看不到真能拿出來(lái)賣的藥就算了，動(dòng)不動(dòng)還要“10年10億”的投入，一般人誰(shuí)受得住。

如今的上市公司如貝達(dá)藥業(yè)、信達(dá)生物、微芯生物、康寧杰瑞，都曾經(jīng)歷過(guò)資金鏈緊張、低價(jià)出讓藥物開(kāi)發(fā)和銷售授權(quán)的窘境。

2015年的前半段，崔霽松還在一家CRO（研發(fā)外包）公司做CEO兼首席科學(xué)官。這以前四年多的時(shí)間里，她帶著團(tuán)隊(duì)做了很多臨床前研究。

“篩了好多化合物，我們都挺看好的。但我們也不知道最后真正成藥的是哪一個(gè)?！碑?dāng)時(shí)也在那家CRO公司生物團(tuán)隊(duì)的趙仁濱回憶。

一直為他人做嫁衣，并不好受。對(duì)這批跨國(guó)藥企回來(lái)的博士們來(lái)說(shuō)，這種所有權(quán)的缺失是一種遺憾?？楷F(xiàn)有的能力研發(fā)獨(dú)屬于自己的藥，顯然更有吸引力，也更具現(xiàn)實(shí)意義。

關(guān)于創(chuàng)業(yè)，崔霽松那時(shí)尚未下定決心。當(dāng)時(shí)藥審改革才剛剛開(kāi)始，未來(lái)的形勢(shì)并不明朗。

恰在此時(shí)，施一公出現(xiàn)了。實(shí)際上，他們從美國(guó)就已經(jīng)認(rèn)識(shí)，也一直有著回國(guó)開(kāi)發(fā)新藥的想法。再加上前輩BTK抑制劑伊布替尼被美國(guó)加速審批、在中國(guó)也開(kāi)始臨床的現(xiàn)狀。于是在2015年，崔霽松和施一公聯(lián)合創(chuàng)立了諾誠(chéng)健華。

團(tuán)隊(duì)倒是不缺人。20多個(gè)人跟隨崔霽松而來(lái)：陳向陽(yáng)負(fù)責(zé)化學(xué)開(kāi)發(fā)，后來(lái)成為了公司的CTO；劉瑞勤和趙仁濱負(fù)責(zé)生物開(kāi)發(fā)，后分別擔(dān)任公司的生物學(xué)和商務(wù)副總裁、注冊(cè)事務(wù)和臨床開(kāi)發(fā)副總裁；孔祥龍?jiān)谀暇┴?fù)責(zé)化學(xué)開(kāi)發(fā)，是現(xiàn)在的藥物化學(xué)副總裁。

“再加上一些職能部門，從支持到科學(xué)的一些部門勉勉強(qiáng)強(qiáng)算全了?！贝揿V松回憶道。

可實(shí)驗(yàn)室是個(gè)大問(wèn)題。如果建自己的實(shí)驗(yàn)室，一是需要有地方，二是需要大筆的錢來(lái)買儀器，動(dòng)輒千萬(wàn)、上億的開(kāi)銷。但若沒(méi)有實(shí)驗(yàn)室，臨床前研究階段稍微有個(gè)變化，都會(huì)不太方便。

在這種情況下，從高校租一間實(shí)驗(yàn)室，就顯得性價(jià)比高多了。

于是，當(dāng)時(shí)諾誠(chéng)健華四五個(gè)人的生物團(tuán)隊(duì)，就在清華大學(xué)的一間實(shí)驗(yàn)室里測(cè)試藥物的活性、藥代。實(shí)驗(yàn)室在地下二層，不見(jiàn)天日。

“奧布替尼申報(bào)IND（新藥研究申請(qǐng)）的時(shí)候，我們的實(shí)驗(yàn)室剛落成不久”，陳向陽(yáng)回憶。

奧布替尼的前半生，離不開(kāi)這個(gè)地下實(shí)驗(yàn)室的貢獻(xiàn)。

晶型研究的無(wú)底洞

條件是差了點(diǎn)，不過(guò)一開(kāi)始，研發(fā)進(jìn)展還算得上順利。

到2016年底，研發(fā)團(tuán)隊(duì)就著手準(zhǔn)備材料申請(qǐng)臨床試驗(yàn)了，速度相當(dāng)快。要知道，整個(gè)臨床前研究包括藥效、藥理、藥代、毒理、工藝等多個(gè)環(huán)節(jié)，少說(shuō)也得一年多。

沒(méi)成想，眼看著臨門一腳，晶型卻出了問(wèn)題。

作為一款小分子化學(xué)藥，奧布替尼最終能否成藥、藥物是否穩(wěn)定、藥效如何、患者吸收情況等，全部依賴于其化合物分子的排列方式，也就是晶型。就好比石墨和鉆石，就是兩種不同的晶型形態(tài)。

藥物晶型當(dāng)然需要穩(wěn)定?！耙话愣裕覀儠?huì)做一個(gè)評(píng)估，比如說(shuō)哪一個(gè)晶型熱力學(xué)上最穩(wěn)定。理論上來(lái)說(shuō)我們希望用熱力學(xué)上最穩(wěn)定的晶型再往下做，否則的話放置時(shí)間久了，或者受熱，萬(wàn)一它又變成另外一種更穩(wěn)定的就麻煩了?！标愊蜿?yáng)表示。

譬如1996年美國(guó)雅培制藥公司推出的抗艾滋病針劑利托那韋，上市后漸漸被人發(fā)現(xiàn)藥物內(nèi)有沉淀物，再拿去測(cè)試，發(fā)現(xiàn)其晶型已經(jīng)從亞穩(wěn)定的I型，變成了更穩(wěn)定的II，而藥物的溶解度、有效性都因此發(fā)生改變。

在上市兩年后，利托那韋便黯然退市。到雅培重新完成開(kāi)發(fā)，再將其推回市場(chǎng)，又是幾億美元的成本扔了出去。

但太穩(wěn)定，就像鉆石一樣，本就難以成藥；就算成了藥，患者也根本無(wú)法吸收。

也正因如此，一般而言，藥企在確定化合物后，會(huì)找出幾種不同的晶型，再通過(guò)各項(xiàng)測(cè)試，篩選出最適合成藥的那個(gè)。

最初，陳向陽(yáng)帶著團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出了A、B、C、D、E五個(gè)晶型，B最穩(wěn)定，A穩(wěn)定性稍弱于B，相對(duì)而言是其中穩(wěn)定又溶解性不錯(cuò)的那款。

本來(lái)，關(guān)于奧布替尼晶型的開(kāi)發(fā)至此就該告一段落了。用陳向陽(yáng)的話來(lái)說(shuō)，晶型的研究其實(shí)是個(gè)無(wú)底洞?！拔覀?cè)趺粗牢覀儸F(xiàn)在找到是最穩(wěn)定的？只能說(shuō)比如找了5個(gè)，這5個(gè)中找一個(gè)最穩(wěn)定的，有可能別人會(huì)再找到第6、7、8個(gè)。”

晶型確定后，團(tuán)隊(duì)把原料藥制作部分外包給了一家CRO。結(jié)果過(guò)了快一個(gè)月，對(duì)方反饋說(shuō)：“這個(gè)做10克、100克沒(méi)問(wèn)題，但再想做更多就做不出來(lái)了。”

據(jù)陳向陽(yáng)回憶，對(duì)方發(fā)現(xiàn)小批量生產(chǎn)還好，但如果大量生產(chǎn)，所用的溶劑殘留超標(biāo)，這不符合ICH標(biāo)準(zhǔn)。

換言之，此前幾個(gè)月的體外研究算是打了水漂。而在這之前，團(tuán)隊(duì)本已寫(xiě)好報(bào)告，準(zhǔn)備提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

一籌莫展之際，團(tuán)隊(duì)倒是又發(fā)現(xiàn)了一個(gè)更穩(wěn)定的F晶型，但比之A晶型，F(xiàn)晶型的溶解性更差，這就影響到體內(nèi)吸收。

整整大半年，崔霽松和其他素有跨國(guó)藥企經(jīng)驗(yàn)的海歸博士們更加意識(shí)到制劑的重要性。實(shí)際上，小分子藥越發(fā)面臨難溶的阻礙，制劑是必須要要解決的難題。

經(jīng)過(guò)和外部顧問(wèn)的商討，最終大家決定采用固體分散體技術(shù)解決難溶性問(wèn)題。經(jīng)過(guò)這樣處理的藥物能夠提高其溶出度，也就是提升藥物在人體內(nèi)的吸收和生物利用度。

整個(gè)制備過(guò)程一點(diǎn)都不難理解：化合物難溶，那就想辦法把它打成無(wú)定型的粉末，打到跟奶粉一樣，溶解性問(wèn)題自然就解決了，再把粉末制成片劑或者膠囊，這就可以幫助藥物提升在體內(nèi)的吸收。

但實(shí)際操作起來(lái)，依然頗為復(fù)雜無(wú)定型狀態(tài)必定在熱力學(xué)上不穩(wěn)定，有什么辦法保持它的物理穩(wěn)定性？這就關(guān)乎制備工藝（噴霧干燥還是熱熔擠出）和載體的選擇。

最終他們確定了利用噴霧干燥技術(shù)，把原料藥和一種高分子載體制成固體分散體，這就滿足了藥品物理和化學(xué)穩(wěn)定性要求。

具體制備時(shí)，團(tuán)隊(duì)將原料藥與這種載體一同溶解在有機(jī)溶劑中，然后經(jīng)過(guò)噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥后，溶劑會(huì)很快揮發(fā)，噴出來(lái)的就是奶粉一樣的粉末，這樣的粉末是一個(gè)個(gè)球狀的固體，有很多孔隙。

圖源：A Model-Based Methodology for Spray-Drying Process Development

同時(shí)，在這些粉末中，藥物分子吸附在一個(gè)個(gè)高分子化合物上面，且狀態(tài)穩(wěn)定，呈現(xiàn)無(wú)定型狀態(tài)，不會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)晶。

經(jīng)過(guò)這樣一番處理，藥物在體內(nèi)的釋放和吸收就會(huì)比較快。據(jù)趙仁濱介紹，經(jīng)過(guò)體外及動(dòng)物試驗(yàn)的驗(yàn)證，其生物利用率可以達(dá)到70-80%，且個(gè)體差異較小。

這也就意味著，患者都只需要一個(gè)較低的劑量達(dá)到更高的暴露量，就能滿足治療需求。

至此，這道坎兒才算真算跨了過(guò)去。事實(shí)上，晶型只是其中一個(gè)研究環(huán)節(jié)。整個(gè)臨床前研究反復(fù)經(jīng)過(guò)從體外（蛋白、細(xì)胞）到體內(nèi)（動(dòng)物試驗(yàn)中藥代藥理毒理）以及CMC（化學(xué)、生產(chǎn)和控制）這幾大關(guān)卡之后，這個(gè)藥終于可以到人體中真正走一遭了。

漫長(zhǎng)、磨人的臨床

不過(guò)即便在臨床前研究中，藥物的毒理、藥代、藥效等都沒(méi)問(wèn)題了，真到了人體內(nèi)研究又可能是另一番天地。

畢竟臨床前階段，研發(fā)團(tuán)隊(duì)都是在細(xì)胞和動(dòng)物（多用小鼠、大鼠、猴子等）體內(nèi)測(cè)定藥物的穩(wěn)定、安全、吸收、效果等數(shù)據(jù)，與人的復(fù)雜性不可同日而語(yǔ)。

也正因這樣的復(fù)雜性關(guān)乎生命，人體的臨床試驗(yàn)才要經(jīng)過(guò) I~III 期之久。面對(duì)這樣龐雜且漫長(zhǎng)的試驗(yàn)，對(duì)整個(gè)臨床團(tuán)隊(duì)來(lái)說(shuō)，考驗(yàn)之重、壓力之大可想而知。

要知道，這段磨人的時(shí)光，實(shí)際上在臨床之前就開(kāi)始了。臨床團(tuán)隊(duì)面對(duì)的第一個(gè)要?jiǎng)?wù)，是選擇試驗(yàn)地點(diǎn)（Site）及主要研究者（PI）。

當(dāng)時(shí)，公司將奧布替尼的目標(biāo)適應(yīng)癥定為B細(xì)胞淋巴瘤，并尋找具有臨床研究資質(zhì)（符合GCP）的醫(yī)院。

然后首先要選定在B細(xì)胞淋巴瘤領(lǐng)域有豐富臨床試驗(yàn)的主要研究者，與其充分溝通臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)和可能遇到的問(wèn)題、預(yù)期的入組情況等。主要研究者確定之后，還要根據(jù)臨床試驗(yàn)的要求，在具有臨床研究資質(zhì)（GCP）的醫(yī)院選擇合適的參加單位。

科室里還得有合適的研究者，譬如對(duì)淋巴瘤頗有經(jīng)驗(yàn)的主任醫(yī)師；醫(yī)院和科室的資質(zhì)又得符合 GCP（藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范），不然監(jiān)管部門那兒連門檻都邁不進(jìn)去。

真跨進(jìn)臨床，每個(gè)階段又有各自必須完成的任務(wù)和目標(biāo)。

我們大概都聽(tīng)說(shuō)過(guò)，臨床 I 期最重要的目標(biāo)是確定藥物的安全性和耐受性。但這安全性如何驗(yàn)證？實(shí)際上是通過(guò)完成劑量遞增試驗(yàn)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

這聽(tīng)起來(lái)不難理解，給腫瘤患者太低的劑量，就達(dá)不到療效；如果劑量太大，副作用可能就無(wú)法承受，畢竟從動(dòng)物到人，劑量是不可能一對(duì)一的。

在 I 期，要選定一個(gè)起始劑量，開(kāi)展劑量遞增試驗(yàn)探索 DLT（劑量限制性毒性），結(jié)合體內(nèi)藥代和藥效動(dòng)力學(xué)特征確定最大耐受劑量（MTD）或最佳生物學(xué)劑量（OBD）。

想找到這樣一個(gè)范圍，只能一步步做劑量爬坡。

“你只能希望你的起始劑量既安全又比較接近有生物效果，然后設(shè)計(jì)一個(gè)合理的劑量梯度，在起始劑量之上，第 2 個(gè)劑量，第 3 個(gè)劑量，第 4 個(gè)劑量，出于安全性考慮通常梯度越來(lái)越小?！标愊蜿?yáng)表示。

換言之，爬得快了，很快到 DLT ，但可能并沒(méi)有找到那個(gè)真正的最大耐受量；爬得慢了，會(huì)影響病人獲益，增加投入和試驗(yàn)時(shí)間。

而這個(gè)過(guò)程中，醫(yī)學(xué)、臨床藥理和臨床運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)必須保持密切溝通。

以爬坡的起點(diǎn)為例，早在進(jìn)入 I 期前，臨床前團(tuán)隊(duì)根據(jù)過(guò)往試驗(yàn)數(shù)據(jù)，根據(jù)動(dòng)物體內(nèi)測(cè)試過(guò)的有效劑量，結(jié)合毒理數(shù)據(jù)，計(jì)算出一個(gè)比較安全的起始劑量，推薦給臨床團(tuán)隊(duì)的人。

就算劑量爬坡好了，I 期終點(diǎn)達(dá)到，試驗(yàn)進(jìn)入 II 期，主要是在推薦的二期劑量下面做“proof of concept”，也就是看療效及安全性。

當(dāng)然，II 期的觀察時(shí)間比 III 期要短，可以來(lái)采用一些替代終點(diǎn)判斷臨床療效。對(duì)于嚴(yán)重威脅到生命或臨床急需的藥物，可以申請(qǐng)附加條件上市申請(qǐng)。

而在整個(gè)過(guò)程中，有時(shí)需要對(duì)方案進(jìn)行修改和優(yōu)化的，這也就總難免帶來(lái)這群博士間類似的唇槍舌劍。有時(shí)一場(chǎng)漫長(zhǎng)的會(huì)開(kāi)下來(lái)，大家仍無(wú)法達(dá)成一致，就只能匯總意見(jiàn)，再分頭研究，再碰，再調(diào)整，如此往復(fù)，達(dá)到共識(shí)。

不過(guò)，這些狀況都是可控的。這種可控不只在于團(tuán)隊(duì)內(nèi)部基于科學(xué)的依據(jù)達(dá)成共識(shí)解決問(wèn)題，還需要公司各相關(guān)部門的通力合作配合，包括臨床一線扮演著重要角色的運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)、醫(yī)學(xué)研究、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、藥物警戒和臨床藥理等。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，臨床協(xié)調(diào)員（CRC） 負(fù)責(zé)協(xié)助研究者將這一個(gè)計(jì)劃落地，是公司外部人員，弄清楚患者合適需要回來(lái)隨訪，患者隨訪期間的 CT、超聲檢查及驗(yàn)血等項(xiàng)目，都由 CRC 負(fù)責(zé)跟醫(yī)院安排；同時(shí)，CRC 還要把臨床試驗(yàn)所有數(shù)據(jù)錄入數(shù)據(jù)庫(kù)中。

臨床監(jiān)察員（CRA ）則是公司內(nèi)部派出的人，定期去臨床機(jī)構(gòu)檢查臨床方案落地情況，包括藥品分發(fā)是否存在問(wèn)題，確認(rèn)藥品分發(fā)及剩余數(shù)量，數(shù)據(jù)錄入是否真實(shí)、準(zhǔn)確等。

除了內(nèi)部的CRA和外部的CRC，公司還有一支醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)，前期負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)臨床方案，臨床期間則要做患者入排、然后進(jìn)行醫(yī)學(xué)上的監(jiān)察，尤其是對(duì)不良反應(yīng)和療效評(píng)估相關(guān)的事件更為關(guān)注，之后結(jié)合藥物警戒部門，全面收集和處理臨床試驗(yàn)中的安全性事件。

臨床藥理部門團(tuán)隊(duì)必須弄清楚，臨床上患者的藥物暴露量（血液內(nèi)藥物濃度）和劑量的關(guān)系，暴露量與療效及不良反應(yīng)的關(guān)系，藥物在人體當(dāng)中還會(huì)出現(xiàn)在哪些器官，以及它的排泄途徑，有哪些合并用藥是禁止的……這些最終都將以文字形式出現(xiàn)在藥品說(shuō)明書(shū)上。

每天、每周、每月，臨床的推進(jìn)情況都能按部就班地總結(jié)匯報(bào)，并進(jìn)行充分討論，以確保不出紕漏。

那什么是不可控的？

“完不成入組目標(biāo)。比如我們?cè)O(shè)定在某個(gè)時(shí)間一定要完成多少例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者入組，但時(shí)間過(guò)去一半，才完成 1/3 的時(shí)候，這肯定是讓我們很焦慮的”，趙仁濱回憶：“我們必須要及時(shí)分析入組延遲的原因，想盡一切辦法加快入組?！?/p>

另一個(gè)大考是新冠疫情。防控措施鋪開(kāi)，有的村里，外人進(jìn)不去，里面的人出不來(lái)，都有可能影響已經(jīng)入組的患者的藥品發(fā)放，和定期去定點(diǎn)醫(yī)院完成相關(guān)訪視和檢測(cè)。

那一段時(shí)間內(nèi)，數(shù)據(jù)的收集和反饋盡管有困難，但也必須迎難而上，保證有效的統(tǒng)計(jì)分析。

好在，II 期的試驗(yàn)還是如愿達(dá)到了終點(diǎn)，并且依據(jù) II 期數(shù)據(jù)申報(bào)優(yōu)先審批和附條件上市申請(qǐng)。

這也是新的注冊(cè)管理辦法對(duì)于創(chuàng)新藥的加速通道。

一方面，這個(gè)藥又是當(dāng)時(shí)淋巴瘤患者所急需的，即便是第一個(gè) BTK 抑制劑伊布替尼，包括信達(dá) PD-1 的霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥，在國(guó)內(nèi)也是有條件獲批的；

另一方面，CDE（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心）對(duì)所謂“更好的藥”也十分關(guān)注，“譬如療效更好，或者達(dá)到同樣療效，副作用更小等”，相關(guān)業(yè)內(nèi)人士告訴虎嗅。

而諾誠(chéng)健華拿到的 II 期數(shù)據(jù)顯示，奧布替尼的有效率（80 例慢淋患者，隨訪時(shí)間中位 25.6 個(gè)月的總緩解率 ）能達(dá)到 90% 以上。“安全性良好，可以一天吃一次”，崔霽松表示。

中國(guó)科學(xué)院院士陳凱先也曾公開(kāi)表示：“奧布替尼是潛在同類最佳的 BTK 抑制劑，有更加精準(zhǔn)的靶點(diǎn)選擇性，能做到 90% 以上的顯著抑制率，而對(duì)其他的激酶沒(méi)有抑制作用，選擇性非常好，有很好的安全性和優(yōu)異的療效。”

當(dāng)然，所謂的有條件審批，后面一定要做確證性的試驗(yàn)。但這又是后話了。

落地

奧布替尼申報(bào)上市的那天，已接近 2019 年年底。陳向陽(yáng)、趙仁濱一行人一共抱著300多個(gè)鼓鼓囊囊的文件袋——如果摞起來(lái)，大概有快兩層樓那么高。

雖然材料遞給了CDE，但諾誠(chéng)健華的這些負(fù)責(zé)人們，包括崔霽松，沒(méi)有誰(shuí)能從心里甩去這 300 多個(gè)沉甸甸的袋子。

新藥審評(píng)是一個(gè)漫長(zhǎng)和嚴(yán)格的流程，經(jīng)過(guò)藥審中心各技術(shù)部門的專業(yè)審評(píng)，核查中心的現(xiàn)場(chǎng)核查和GMP符合性檢查，以及中檢院的注冊(cè)檢驗(yàn)，才能最終獲得注冊(cè)證書(shū)。在整個(gè)過(guò)程中，公司上下各部門，不遺余力地配合和推動(dòng)審評(píng)和核查工作。節(jié)假日也需要守在核查現(xiàn)場(chǎng)，以盡早完成審批工作。

“報(bào)一個(gè)新藥的 NDA 要扒層皮”的工作量不僅僅來(lái)自外部。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人姜洋于 2020年 3 月加入。

說(shuō)穿了，姜洋的一大部分職責(zé)，是團(tuán)隊(duì)內(nèi)的“紀(jì)律委員”，“靠我們建立一個(gè)質(zhì)量體系，一個(gè)規(guī)章制度，以及一個(gè)人員上崗的流程”。

而被他盯得最緊的，是生產(chǎn)部門。

譬如姜洋要做的數(shù)據(jù)管理，便是要保證原始數(shù)據(jù)的真實(shí)和可追溯性。雖然諾誠(chéng)健華相對(duì)年輕，但之前的研發(fā)也經(jīng)歷了四個(gè)年頭，必須要確保所有數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

還不僅僅是數(shù)據(jù)，設(shè)備的維護(hù)情況、試驗(yàn)的操作細(xì)節(jié)……姜洋就像影子，無(wú)處不在，還凈是挑刺兒。

對(duì)于NDA現(xiàn)場(chǎng)核查和商業(yè)化生產(chǎn)，姜洋面對(duì)的挑戰(zhàn)更是多方面的，從核查計(jì)劃的安排（這涉及到國(guó)家藥監(jiān)局食品藥品審核查驗(yàn)中心的批準(zhǔn)，CMO的排產(chǎn)計(jì)劃和內(nèi)部的人員安排），到MAH質(zhì)量管理與CMO質(zhì)量體系的優(yōu)化，改進(jìn)和最終的萬(wàn)無(wú)一失，這些工作都是公司成立以來(lái)從未經(jīng)歷過(guò)的，甚至是大部分人職業(yè)生涯也很難接觸到的。

這還僅僅是姜洋工作的一部分。用他的話來(lái)說(shuō)，質(zhì)量是所有人的質(zhì)量，從研發(fā)到生產(chǎn)，再到商業(yè)化，沒(méi)有一個(gè)環(huán)節(jié)可以松懈。

就在這樣的海量工作之中，團(tuán)隊(duì)迎來(lái)了 2020 年的圣誕節(jié)。

很難有人不喜歡過(guò)節(jié)，崔霽松也不例外。公司里的人也一團(tuán)喜氣。偏偏到了六點(diǎn)多的時(shí)候，一家自媒體突然發(fā)出消息：諾誠(chéng)健華的奧布替尼上市申請(qǐng)已經(jīng)獲批了。

崔霽松的第一反應(yīng)是，這可能是個(gè) fake news，自己都沒(méi)接到 CDE 的通知，別人又哪來(lái)的消息。

直到真正看到 CDE 網(wǎng)站上更新了奧布替尼的批準(zhǔn)日期，壓在崔霽松心里一年多的大石頭才終于落下。

崔霽松和高管團(tuán)隊(duì)終究沒(méi)有享受到節(jié)日的快樂(lè)。這一晚上，他們就在公司里不斷開(kāi)會(huì)，安排接下來(lái)的生產(chǎn)、裝瓶、印刷、銷售等大大小小的緊急工作。

不過(guò)，研發(fā)和生產(chǎn)只是一個(gè)開(kāi)始，接下來(lái)崔霽松和團(tuán)隊(duì)要接受的挑戰(zhàn)是奧布替尼商業(yè)化表現(xiàn)。

一方面，整體來(lái)看，BTK 抑制劑在中國(guó)仍算是新市場(chǎng)，前文說(shuō)的老大哥伊布替尼進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)也不過(guò)三年多的時(shí)間，市場(chǎng)教育仍在繼續(xù)。

另一方面，百濟(jì)神州的澤布替尼比奧布替尼早問(wèn)世半年，來(lái)勢(shì)洶洶；后來(lái)者中也不乏恒瑞、人福這樣的老牌公司，但尚需時(shí)間。

根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，2019 年中國(guó) BTK 抑制劑市場(chǎng)規(guī)模雖然只有 7 億元，但五年內(nèi)年均復(fù)合增長(zhǎng)率將有 60.1%之高。對(duì)剛剛組建商業(yè)化團(tuán)隊(duì)的諾誠(chéng)健華來(lái)說(shuō)，這一場(chǎng)大戰(zhàn)才剛剛開(kāi)始。

沒(méi)有終點(diǎn)的競(jìng)速賽

其實(shí)，奧布替尼誕生的過(guò)程中還有一個(gè)小插曲。

最初，崔霽松并不想做奧布替尼的腫瘤，只想做自身免疫性疾病。要知道，當(dāng)時(shí)雖然已有伊布替尼等 BTK 抑制劑上市，但還沒(méi)一個(gè)在BTK靶點(diǎn)上能拿下該疾病領(lǐng)域的適應(yīng)癥。如果做成了，這就是真正的 first-in-class。

“當(dāng)時(shí)一些專家建議在中國(guó)做淋巴瘤”，崔霽松也看到了患者未被滿足的需求，以及需要降低用藥費(fèi)用的需求。

同時(shí)，對(duì)于一個(gè)全新的適應(yīng)癥來(lái)說(shuō)，原原本本走完臨床可能還要好幾年，也還要再幾個(gè)億的開(kāi)銷，初創(chuàng)公司就算再能輸血，承受的壓力也真是山大。

種種原因之下，崔霽松才帶著團(tuán)隊(duì)先把中心移到了淋巴瘤上，并于2020年底順利獲批上市。

這其實(shí)就是我國(guó)藥企做me-too、me-better和me-best，并實(shí)現(xiàn)best-in-class的最大意義。

First-in-class 當(dāng)然重要，這意味著遠(yuǎn)方，意味著全球競(jìng)爭(zhēng)力；而 me-too、me-better和me-best 等更能解決眼下的問(wèn)題。二者并不矛盾，且都十分重要。

不過(guò)，我們需要避免做得太過(guò)一窩蜂，更需要通過(guò)科學(xué)驅(qū)動(dòng)創(chuàng)新，以患者收益為最大根本。

同時(shí)，我國(guó)真正做首創(chuàng)新藥的公司實(shí)在是屈指可數(shù)。回歸到本質(zhì)，我們無(wú)法否認(rèn)國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥行業(yè)缺乏對(duì)First-in-class靶點(diǎn)的基礎(chǔ)研究?？紤]到現(xiàn)在我們對(duì)中國(guó)新藥的定義——還未在其他國(guó)家上市，在國(guó)內(nèi)為首發(fā)，面對(duì)醫(yī)藥行業(yè)越來(lái)越全球化競(jìng)爭(zhēng)的格局，在更大的舞臺(tái)上，則需要付出更大的努力。

不僅如此，我國(guó)醫(yī)藥研發(fā)生產(chǎn)的基礎(chǔ)，譬如儀器、試劑等，也頗受掣肘。曾有投資人對(duì)虎嗅表示擔(dān)心：“如果有一天某樣試劑被加 30% 的關(guān)稅，國(guó)內(nèi)的藥企怎么辦？又有幾家能做到毛利潤(rùn) 30% 的？”

對(duì)國(guó)內(nèi)的醫(yī)藥公司來(lái)說(shuō)，要走的路還很長(zhǎng)，根本望不到邊。瘋狂地自建研發(fā)管線也好，引入產(chǎn)品授權(quán)也罷，不僅要在國(guó)內(nèi)做臨床，還得在國(guó)外做多中心……

沒(méi)有人敢停下來(lái)：疾病沒(méi)有邊界，市場(chǎng)也沒(méi)有。

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原標(biāo)題：《3年虧損超30億，一款腫瘤藥背后的研發(fā)生死戰(zhàn)》

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