阿爾茨海默癥（AD），俗稱老年癡呆癥，是一種發(fā)病進(jìn)程緩慢的神經(jīng)退行性疾病。這一在現(xiàn)階段被認(rèn)為甚至比癌癥更難對(duì)付的疾病已成為影響全球的重大公共健康問題。

在針對(duì)阿爾茨海默癥的重要風(fēng)險(xiǎn)因素研究中，來自流行病學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病能使阿爾茨海默病的發(fā)生率增加1.5-2.5倍。正因此，阿爾茨海默癥也被形容為第三類型糖尿病。不過，截至目前，引起糖尿病人群認(rèn)知損傷的機(jī)制尚不清楚。

近日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)神經(jīng)退行性疾病研究中心教授申勇課題組在《Alzheimer's & Dementia》上在線發(fā)表了題為“Increased β-site APP cleaving enzyme 1-mediated insulin receptor cleavage in type 2 diabetes mellitus with cognitive impairment”的一項(xiàng)研究論文。研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茲海默病的致病關(guān)鍵蛋白酶，也就是β-淀粉樣前體蛋白（APP）切割酶（BACE1）在2型糖尿病患者體內(nèi)異常升高，通過剪切胰島素受體而影響胰島素敏感性參與胰島素抵抗的發(fā)生。

研究首次提出BACE1通過促進(jìn)淀粉樣蛋白（Aβ）的產(chǎn)生，且可能通過促進(jìn)胰島素抵抗進(jìn)而增加2型糖尿病患者的認(rèn)知損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

據(jù)介紹，申勇課題組在與中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年科合作開展的臨床隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)上認(rèn)為只有在認(rèn)知障礙病人血液內(nèi)增加的BACE1蛋白水平及其切割β-淀粉樣前體蛋白的活性，同樣在2型糖尿病人群中增加。

研究組還發(fā)現(xiàn)，BACE1蛋白在糖尿病人體內(nèi)的增加，會(huì)過度地切割胰島素受體（INSR），釋放細(xì)胞膜胰島素受體到血液中，影響胰島素信號(hào)傳遞。因此，BACE1的上調(diào)是胰島素抵抗發(fā)生新的風(fēng)險(xiǎn)因素。

研究團(tuán)隊(duì)提出，鑒于胰島素抵抗本身是認(rèn)知損傷的重要病理機(jī)制，糖尿病患者體內(nèi)的BACE1可能通過促進(jìn)Aβ產(chǎn)生與胰島素抵抗等多種機(jī)制促進(jìn)認(rèn)知損傷發(fā)生。

目前，較多臨床研究發(fā)現(xiàn)血糖控制能夠顯著改善糖尿病人群的認(rèn)知障礙。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，高血糖癥是促進(jìn)BACE1高表達(dá)的主要病理機(jī)制。因此，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，BACE1不僅是聯(lián)系2型糖尿病與認(rèn)知障礙發(fā)生的橋梁，也是改善2型糖尿病患者體內(nèi)胰島素抵抗以及2型糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙發(fā)生的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

值得一提的是，BACE1對(duì)胰島素受體異常切割只發(fā)生在糖尿病人群中，血漿內(nèi)的游離胰島素受體能夠很好地區(qū)分糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙患者和單純認(rèn)知障礙患者。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這將為開展糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙患者的相關(guān)臨床研究，提供較好的診斷與治療標(biāo)記物。

論文鏈接：https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/alz.12276